MDR、C-erbB-2、ER、PR在乳腺癌中的表达

一、MDR、C-erbB-2和ER、PR在乳腺癌中的表达（论文文献综述）

刘艳芝,唐翠英,李庆,宾映初^[1]（2018）在《中国女性C-erbB-2基因表达与乳腺癌淋巴结转移关系的Meta分析》文中研究表明目的探讨中国女性C-erbB-2基因表达与乳腺癌淋巴结转移的关系,为乳腺癌预后提供循证依据。方法检索收集国内2008-2018年发表的中国女性C-erbB-2基因表达与乳腺癌淋巴结转移的病例对照研究文献,采用Meta分析方法对各研究结果进行异质性检验和效应值合并,同时进行敏感性分析。结果纳入文献79篇,累计5 613例有淋巴结转移乳腺癌患者,5 547例无淋巴结转移患者,纳入的各研究结果间存在异质性（χ2=292.67,P<0.00001）。乳腺癌淋巴结转移组与无转移组C-erbB-2基因表达率合并OR（95%CI）值为3.21（2.683.86）（P<0.00001）。剔除最大的权重研究文献及较大C-erbB-2基因表达率文献后,其余文献研究结果的异质性（χ2分别为237.84、289.73,P<0.00001）;OR（95%CI）值为3.08（2.813.38）和2.71（2.492.95）,P值均<0.00001。结论 C-erbB-2基因表达与中国女性乳腺癌淋巴结转移相关。

吴国柱^[2]（2018）在《瘤体周边滋养血管对乳腺癌的诊断价值及与分子标记物相关性研究》文中进行了进一步梳理研究背景:女性乳腺癌的患病风险有全球化性加剧的态势,而我国女性乳腺癌患病趋势有自身特色,即呈现显着的农村化和年轻化[1-2]。造成的后果就是乳腺癌患者的死亡率随之增高,这不但给患者家庭造成严重影响,而且给社会同样带来沉重负担。因此,医务工作者一直把对乳腺癌的预防和治疗作为重点和热点领域展开研究。乳腺肿瘤分泌血管内皮生长因子促进大量血管生成,导致肿瘤边缘带和肿瘤中心区域的血管分布存在异质性。目前的研究认为肿瘤血管的异质性由肿瘤的类型和微环境决定,微环境中肿瘤相关基质细胞的主动调节起到了关键作用,这种调节在空间、时间表达水平的不协调性导致肿瘤血管生成与生理状态下的血管生成存在显着差异[3]。以往的研究证实恶性乳腺瘤体周边区域的血流灌注强度比肿瘤中心区域显着增大,周边区域的血管分布更密集[3-4]。乳腺癌肿块生长速度快,内部血流供应不足,出现坏死区致使内部血管稀疏,血流灌注相对瘤体周边区域少。以往的研究及肿瘤治疗手段更多聚焦于肿瘤内部血管[5],而报道乳腺瘤体周边滋养动脉在良恶性肿瘤间的差异的研究并不多。恶性乳腺肿瘤生长旺盛,瘤体周边地带存在大量走行迂曲的放射状或环绕型的滋养血管,这种滋养动脉决定肿瘤生长速度的快慢和侵袭性的强弱。乳腺恶性肿瘤瘤体周边滋养动脉管径往往较粗且走形不规则,并向瘤内多个分支供应足够的血液以保障乳腺恶性肿瘤迅速生长的需求,乳腺恶性肿瘤的滋养血管是肿瘤细胞扩增和侵袭的关键因素。随着高频超声的分别率愈来愈高,超声检出直径在10mm以下的乳腺恶性结节的能力也越来越强,但这些直径较小的恶性结节在二维声像图中并不是都具有典型的声像图表现。再者,乳腺的恶性肿瘤生长迅速者,内部出现坏死液化区时,超声检测瘤体内部血管提供的诊断信息有限。以上这些情况都会影响常规超声对乳腺良恶性肿瘤的鉴别,这时候乳腺瘤体周边滋养血管对肿块的良恶性鉴别或许能提供一些有价值的信息,目前鲜有文献报道超声测量所得的肿物周边滋养动脉血流频谱在乳腺良恶性肿瘤之间的差异。随着科学技术的进步,分子生物学得以快速发展,医务工作者逐步认识到在乳腺癌的形成和发展过程中,肿瘤分子标记物对监测肿瘤的侵袭性和生长性具有显着的作用。乳腺癌的重要的分子标记物有孕激素受体（progesterone receptor,PR）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor,VEGF）、雌激素受体（estrogen receptor,ER）、人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2,C-erbB-2是HER2的Neu亚型）及Ki-67等,这些分子标记物在乳腺癌个体化诊断、临床治疗方案选择和预后疗效评估中对临床医师具有重要的参考价值[6-7]。目前对部分乳腺恶性肿瘤,临床提出了先进行新辅助放化疗后再进行手术的方案,以上这些分子标记物的表达情况是该疗效是否满意的直接证据[8]。但是,需要通过病理学以及免疫组化技术对组织标本观察来判断肿瘤的分子标记物表达状况,而这些组织标本必须通过穿刺活检或手术切除获得。因此,如何利用无创性影像学检查方法,通过研究肿瘤在宏观影像学形态改变与乳腺肿瘤相关的分子标记物表达的关系,以此利用无创的影像学方法间接地反映肿瘤的生物学行为进而为临床进一步治疗提供依据,是目前国内外乳腺癌影像学研究领域的重点和热点。有学者[9]将肿瘤血管分成三个区域:①肿瘤中心带,血管稀少,很少有分支或吻合支,存在大片无血管区,认为中心带与肿瘤坏死有关。②肿瘤外带,血管密集,窦状扩张,相互吻合成拌,提示外带是肿瘤细胞生长旺盛区。③肿瘤周围组织带,血管粗大迂曲,互相融合成片状、胚窦样。血管粗大的区域多位于肿瘤边缘,边缘区域的血管化程度有高于中心区域的趋势。以往的研究证实肿瘤内部血管与这些分子标记物阳性表达有关[10-12],但很少文献报道瘤体周边滋养血管与肿瘤分子标记物的关系。因此,如果寻找出乳腺癌和纤维腺瘤肿物周边滋养动脉血流频谱的差异,不但对对鉴别肿瘤良恶性的有价值,而且对乳腺内无血流信号显示、恶性征象不显着的微小癌以及发生坏死液化的癌灶的诊断有参考价值。如果能找到肿瘤周围滋养血管与肿瘤病理学标志物之间的关联性,我们在今后的工作中,就可以利用超声检查乳腺恶性瘤体周边滋养动脉观察新辅助放化疗的前后变化,利用无创的这种影像学方法就能间接地反映肿瘤的生物学行为进而为临床进一步治疗提供依据。正是基于以上因素考量,本文对乳腺肿瘤周围滋养血管及其与肿瘤分子标志物的关系展开了研究。研究内容:第一部分瘤体周围滋养动脉及超声造影肿物周缘区对乳腺良恶性肿物的诊断价值目的探讨乳腺瘤体周围滋养动脉的血流峰值流速及阻力指数对鉴别诊断乳腺良恶性肿物的可行性及应用价值;通过对乳腺肿瘤周缘区域进行超声造影,探讨乳腺肿瘤周围区域的造影增对区分肿物良恶性的应用价值。方法应用超声测定220个乳腺病灶瘤体周围滋养动脉的血流峰值流速（PSV）及阻力指数（RI）,所有病例均经手术治疗,并经术后病理证实。应用组内相关系数（intraclass correlation coefficient,ICC）对反复测量3次的滋养动脉PSV、RI所得数据进行可重复性评估,构建受试者工作曲线,得出诊断相对符合临床实际的诊断乳腺癌临界值。对其中的46个乳腺病灶周缘区行超声造影检查,对比分析乳腺良恶性肿瘤周缘区造影增强强度及造影参数的差异。结果220例乳腺肿物中有97个乳腺癌病灶,肿块直径7～52 mm,平均（23.7±10.8）mm;有123个良性病灶,肿块直径9～39 mm,平均（19.5±4.8）mm。乳腺实性瘤体周围滋养动脉血流频谱的PSV、RI的3次测值ICC大于0.75。乳腺癌周围滋养动脉频谱测值的PSV和RI均比乳腺良性肿瘤的数值高,差异有统计学意义（P<0.05）。乳腺癌周边滋养动脉多呈放射状走行,而乳腺良性瘤体周边滋养动脉多呈环绕状走行,乳腺癌与乳腺纤维腺瘤周边滋养动脉走行方式差异有统计学意义（P<0.05）。乳腺癌周边滋养动脉的PSV的诊断临届值为16.5 cm/,敏感度为86.60%,特异度较低,约为56.60%,84.15%的阴性预测值较为理想,阳性预测值差,61.31%;滋养动脉RI的诊断临界值为0.715,与之相对应的数值分别为91.75%、79.51%、92.38%和78.07%。对其中的46个乳腺病灶周缘区进行超声造影显示,乳腺癌周缘区多表现为高增强,而纤维腺瘤周缘区多为低增强或等增强（P<0.05）;与乳腺纤维腺瘤相比,乳腺癌周缘区多为放射状灌注,差异有统计学意义（P<0.05）;在造影参数的比较中,乳腺癌周缘区造影参数中的达峰时间比纤维腺瘤快,且曲线下面积大,差异有统计学意义（P<0.001）。结论超声测量乳腺瘤体周围滋养动脉稳定性良好,可成为二维超声诊断及鉴别乳腺良恶性肿块基础上的一种补充手段。乳腺肿瘤周缘区超声造影对乳腺良恶性病灶的区分有一定临床价值,也进一步印证乳腺良恶性肿瘤周围区域血管分布不同。第二部分分子标记物C-erbB-2、ki-67及VEGF的表达对判断乳腺浸润性导管癌预后的影响目的探讨分子标记物中的C-erbB-2、ki-67及VEGF的表达情况对乳腺浸润性导管癌（infiltrating ductal carcinoma,IDC）腋窝淋巴结转移、病理组织学分级的影响,为临床评估乳腺IDC预后及对瘤体周边滋养血管的研究提供理论依据。方法选取122例行乳腺癌切除术的女性患者的临床资料,该组病灶被病理证实为乳腺IDC或IDC混合型。采用回顾分析的方法对122个病灶研究,分析肿瘤相关因子ER、C-erbB-2、VEGF及ki-67及表达与乳腺浸润性导管癌腋窝淋巴结转移的关系及其对病理组织学分级的影响。结果122例乳腺IDC患者的年龄为年龄29～80岁,平均（52.6±11.3）岁;122个IDC病灶直径7～68mm,平均（24.0±11.6）mm,病灶直径≥20mm的有64个,<20mm的58个;C-erbB-2阳性表达者占39.3%（48/122）,C-erbB-2表达阴性占总数的60.7%（74/122）;组织学分级≥II级的为75个,<II级为47个;发生腋窝淋巴结者61例;ER和PR的阳性表达的病灶分别为58和54个;Ki-67阳性表达者为97例,占79.5%（97/122）,Ki-67表达阴性者为25例,占总数的20.5%（25/122）;VEGF阳性表达者占63.1%（77/122）,VEGF表达阴性者占总数的36.9%（45/122）。C-erbB-2和Ki-67阳性表达者多数病理组织分级≥II级,也更容易发生腋窝淋巴结转移（P<0.05）。C-erbB-2阳性表达者,其ER和PR多数表现为阳性（P<0.05）。Ki-67和VEGF表达阳性时,肿瘤直径多数≥20 mm（P＜0.005）,当乳腺IDC的VEGF表达阳性时,患者多数容易发生腋窝淋巴结转移（P<0.05）。结论分子标记物C-erbB-2、Ki-67在乳腺IDC中表达为阳性时,病灶的组织学分级多数≥Ⅱ级,而且多数出现腋窝淋巴结的转移的情况;当C-erbB-2呈现出阳性表达时,病灶雌激素受体ER、PR大多数呈阳性表达;Ki-67及VEGF的阳性表达者,肿瘤多数往往生长迅速,大多数肿块直径≥20 mm。因此,分子标记物C-erbB-2、Ki-67、VEGF是否阳性表达影响着乳腺IDC组织学分级及向远处转移。第三部分乳腺浸润性导管癌肿块周边滋养血管与C-erbB-2阳性表达强度分级的关系目的探讨超声检测的乳腺浸润性导管癌（infiltrating ductal carcinoma,IDC）瘤体周边滋养动脉的PSV及RI与人类表皮生长因子受体2的亚型C-erbB-2阳性表达强度分级的关系。方法回顾分析122个乳腺IDC肿物周围滋养动脉的峰值流速（PSV）及阻力指数（RI）等参数,选取同期138个乳腺纤维腺瘤作为对照分析,所有病例均经手术及病理证实,对肿瘤标本用免疫组化方法测定C-erbB-2表达情况,分为强阳性、阳性、弱阳性、阴性4个等级,分别用“+++”、“++”、“+”、“-”表示,分析其与瘤体周围滋养动脉PSV、RI之间的关系。结果乳腺IDC组肿块周边滋养动脉PSV为（20.99±8.14）cm/s,RI为0.80±0.06,纤维腺瘤组病灶周边滋养动脉的PSV为（15.56±3.68）cm/s,RI为0.66±0.07,乳腺IDC组肿物周围滋养动脉的PSV及RI均高于纤维腺瘤组肿块周边滋养动脉的PSV和RI,差异有统计学意义（P<0.001）。乳腺IDC瘤体周边滋养动脉的PSV及RI与C-erbB-2表达强度分级呈正相关（r值分别为0.323和0.360）,纤维腺瘤病灶周缘区域滋养动脉PSV及RI的大小与C-erbB-2阳性表达强度分级均无相关性（r值均为0.001）。结论乳腺IDC瘤体周边滋养动脉频谱形态呈高速高阻型,乳腺IDC滋养动脉的PSV和RI的高低与C-erbB-2表达强度分级有关第四部分乳腺浸润性导管癌病灶周围滋养动脉的PSV和RI与肿瘤直径及Ki-67表达强度的关系目的探讨乳腺浸润性导管癌（infiltrating ductal carcinoma,IDC）肿物周围区域滋养血管的PSV、RI与肿瘤直径及细胞增殖抗原标记物（Ki-67）表达强度的关系。方法回顾分析137例乳腺IDC肿物直径及周围滋养动脉的峰值流速（PSV）及阻力指数（RI）等相关参数,所有病例均经手术及病理证实,术后对肿瘤标本用免疫组化方法测定Ki-67表达情况,根据免疫组化图中显示的细胞染色数量的多少把Ki-67分成4个等级（强阳性、阳性、弱阳性和阴性）,分别用“+++”、“++”、“+”和“-”表示,分析137个病灶周边滋养动脉的PSV、RI与肿块直径及Ki-67表达等级的关系。结果137例乳腺IDC肿块直径7～68mm,平均（24.0±11.6）mm,Ki-67阳性表达率81%（111/137）.瘤体周边滋养动脉的RI和肿瘤直径在Ki-67的“-”组、“++”组、“+”组和“+++”组间比较结果不同,差异有统计学意义（F=3.52和2.76,P=0.017和0.045）。随着结节直径及瘤体周边滋养血管的PSV和RI增高,Ki-67阳性表达强度分级增高,即存在正相关性（r值分别为0.283、0.271和0.361,P值均<0.001）,137个乳腺病灶直径与周边滋养动脉的PSV呈正相关（r=0.409,P<0.001）,与 RI 呈正相关（r=0.361,P<0.001）。结论乳腺IDC的瘤体周边滋养血管的PSV和RI与肿瘤直径与Ki-67阳性表达强度呈正相关性。肿瘤直径的大小与乳腺癌病灶周边滋养PSV和RI的高低呈正相关性。

李春成,谢月英,周旭丽,刘伟^[3]（2017）在《ER、PR、C-erbB-2、nm 23在67例乳腺癌中的表达及与临床病理的关系》文中研究表明目的探讨雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）、C-erbB-2、nm 23在乳腺癌中的表达情况及其与临床病理的关系。方法采用免疫组化染色法检测ER、PR、C-erbB-2、nm 23在67例乳腺癌中的表达情况,然后进行统计学分析。结果 67例乳腺癌中,ER、PR、C-erbB-2、nm 23阳性率分别为61.2%（41/67）,43.3%（33/67）,61.2%（41/67）,58.2%（39/67）,各免疫指标阳性率表达均有显着统计学意义（P<0.01）;它们的表达与淋巴结转移明显相关（P<0.01）,与患者年龄、临床分期无关（P>0.05）,C-erbB-2在乳腺癌中的表达与肿块大小明显相关（P<0.05）,ER、PR、nm 23在乳腺癌中的表达与肿块大小无关（P>0.05）;ER、PR与C-erbB-2、nm 23在乳腺癌中的表达具有明显相关性（P<0.001）。结论联合检测ER、PR、C-erbB-2与nm 23指标对乳腺癌的治疗和预后判断具有重大临床指导意义。

孙华朋^[4]（2016）在《乳腺癌中miR-203、Notch1与JAG1基因甲基化状态与其发生发展的关系》文中研究表明第一部分乳腺癌中Notch1与JAG1基因甲基化状态与其发生发展中的关系目的：Notch1及其配体JAG 1基因甲基化在肿瘤的发生和发展中可能起重要作用。本研究旨在探讨Notch1和JAG 1基因甲基化在乳腺浸润性导管癌发病中的作用。方法：本研究运用MassArray检测Notch1及其配体JAG1甲基化状态在乳腺浸润性导管癌（IDC；n=96）、乳腺导管原位癌（DCIS；n=33）、不典型乳腺导管增生症（ADH；n=33）以及普通型乳腺导管增生症（UDH；n=33）中的改变。运用SP免疫组化法测定这4种乳腺组织中Notch1及其配体JAG1蛋白的表达。结果：（1）Notch1蛋白在乳腺IDC和DCIS中的阳性率分别为91.7%（88/96）和72.7%（24/33）,两者的表达均高于ADH组36.4%（12/33）和UDH组（24.2%,8/33）,差异有统计学意义（P<0.05）。在IDC组中Notch1蛋白表达越高则乳腺癌的淋巴结转移越显着、病理学分级越高和TNM分期越晚,其关系为正相关（P<0.05）。Notch1基因启动子区域CpG3、CpG4.5、CpG8位点的平均甲基化率IDC组低于DCIS、ADH和UDH组（P<0.0083）。乳腺癌组织中Notch1基因CpG4.5、CpG10.11、CpG13.14、CpG16位点的平均甲基化水平在乳腺浸润性导管癌区域淋巴结阴性组高于区域淋巴结阳性转移组（P<0.05）；在乳腺浸润性导管癌不同TNM分期中CpG7、CpG8、CpG13.、CpG18位点的平均甲基化水平存在统计学差异,Ⅲ期<Ⅱ期<Ⅰ期（P<0.001）；在不同组织病理学分级中Notch1基因的启动子区域中CpG3、CpG8、Cp G11.12位点的平均甲基化水平具有统计学意义,Ⅲ级<Ⅱ级<Ⅰ级（P<0.05）；CpG3、CpG8、CpG13.14.、CpG16位点的平均甲基化率在ER+PR+C-erbB-2-组低于ER-PR-C-erbB-2+组（P<0.05）。（2）JAG1蛋白在乳腺IDC和DCIS中的阳性率分别为86.5%（83/96）和75.8%（25/33）,两者的表达率均高于ADH组（45.5%,15/33）和UDH组（27.3%,9/33）,差异有统计学意义（P<0.05）。在IDC组中JAG1基因蛋白表达水平与乳腺癌的淋巴结有否转移、病理学分级和TNM分期均呈正相关（P<0.05）。JAG1基因启动子区域CpG2、CpG6、Cp G13、CpG20.21.22、CpG23.24.25、CpG26位点在IDC组中的平均甲基化率低于UDH、ADH、DCIS组（P<0.0083）。浸润性乳腺癌组织中JAG1基因中CpG5、CpG15、CpG18位点的平均甲基化状态在有无区域淋巴结转移中具有统计学差异,其中在乳腺癌区域淋巴结阳性转移组低于区域淋巴结阴性转移组（P<0.05）；在乳腺浸润性导管癌TNM不同分期间CpG3、CpG6、CpG10、CPG29.30位点的平均甲基化状态存在统计学差异,Ⅲ期<Ⅱ期<Ⅰ期（P<0.05）。在病理学分级中JAG1基因的启动子区域中CpG11.12、CpG14、CpG27位点的平均甲基化水平具有统计学差异,Ⅲ级<Ⅱ级<Ⅰ级（P<0.05）。同时在乳腺癌受体中CpG8.9、CpG17、CpG27位点的平均甲基化状态在ER+PR+C-erbB-2-组高于C-erbB-2+组（P<0.05）。结论：Notchl及其配体JAGl在乳腺浸润性导管癌组织中存在广泛的低甲基化状态,但他们的蛋白表达水平显着升高。Notchl及其配体JAG1甲基化状态和它们蛋白表达呈负性相关,其表明Notchl及其配体JAGl的广泛低甲基化也许导致其蛋白表达增强,这种负性相关也许是导致乳腺浸润性导管癌发生发展的重要原因。Notchl基因中CpG3、CpG4.5、CpG8位点和JAG1基因中CpG2、CpG6、Cp G13、CpG20.21.22、CpG26、CpG29多个位点的甲基化状态降低与乳腺浸润性导管癌的发生显着相关,提示该两种基因特定CpG位点的甲基化状态降低也许参加了乳腺组织从良性病变向恶性改变的发展演变各阶段。第二部分 乳腺浸润性导管癌中miR-203和Notch1基因的表达及临床病理关系目的：检测miR-203和Notch1基因mRNA及其蛋白在浸润性乳腺导管癌及增生性乳腺病变中的表达,探讨其在浸润性乳腺导管癌和增生性乳腺病变中的作用和临床病理特征的关系。方法：应用一步法RT-PCR检测乳腺浸润性导管癌（IDC）及癌旁组织各60例新鲜标本中miR-203、Notch1的mRNA表达；同时采用免疫组化SP法检测96例石蜡包埋乳腺浸润性导管癌、99例乳腺增生性病变和22例正常乳腺组织中Notch1蛋白的表达,并结合乳腺癌中ER、PR与C-erbB-2蛋白表达进行分析。结果：1.RT-PCR结果显示：（1）miR-203在乳腺浸润性导管癌60例和癌旁组织60例中的表达水平分别为12%、89%,在乳腺浸润性导管癌及相应正常乳腺组织中miR-203的表达强度显着降低（P<0.05）；Notch1在乳腺浸润性导管癌及相应的癌旁组织中表达水平分别是95.2%、39.1%,其差异有显着统计学意义（P<0.05）。（2）区域淋巴结转移中：miR-203表达强度标准化系数显示阳性组显着低于阴性组,No>N1>N2期,miR-203表达强度标准化系数中位数分别为1.76、0.58和1.05；Notch1基因mRNA表达强度标准化系数显示阳性组显着高于阴性组,No<N1<N2期,Notch1表达强度标准化系数中位数分别为0.56、1.08和2.12。（3）临床TNM分期：miR-203表达强度标准化系数中位数在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期各为1.89、1.10、0.53。两两比较显示Ⅰ期>Ⅱ期>Ⅲ期,有显着统计学差异（P<0.05）；Notch1表达水平标准化中位数在Ⅰ期为1.89、Ⅱ期为1.10和Ⅲ期为0.53。两两比较显示Ⅰ期<Ⅱ期<Ⅲ期（P<0.01）。（4）组织学分级中：miR-203mRNA在乳腺浸润性导管癌组织中Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级表达强度标准化系数中位数为1.14、0.81和0.54,Ⅰ级>Ⅱ级>Ⅲ级（P<0.05）；Notch1mRNA在乳腺浸润性导管癌组织中表达强度标准化系数中位数Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级为10.43、0.77和1.32,Ⅰ级<Ⅱ级<Ⅲ级（P<0.05）。（5）ER、PR和C-erbB-2表达的关系：miR-203基因mRNA在ER、PR、C-erbB-2（-）、（+）、（++）、（+++）表达强度标准化系数中位数分别为2.14、1.81、1.54和0.32,在ER、PR、C-erbB-2（-）与ER、PR、C-erbB-2（++）、（+++）具有统计学意义（P<0.001）。Notchl基因mRNA在ER、PR、C-erbB-2（-）、（+）、（++）、（+++）表达强度标准化系数中位数分别为0.14、0.81、1.64和2.52,在ER、PR、C-erbB-2（-）与ER、PR、C-erbB-2（++）.（+++）具有统计学意义（P<0.001）；然而在ER、PR、C-erbB-2（-）与（+）组及（+）与（++）组、（++）与（+++）组间不具有统计学差异（P>0.05）。2.免疫组化结果显示：Notch1蛋白在乳腺正常组织中阳性表达率为33.82%,UDH阳性表达率为39.39%。ADH中阳性表达率为72.73%。DCIS中表达阳性率为84.85%；IDC阳性表达率为92.29%。可见Notch1蛋白表达水平在正常组织、UDH、ADH、DCIS及IDC中的逐渐增强。统计结果显示：ADH和UDH分别与DCIS比较Notch1的表达差异有统计学意义（P<0.05）；正常乳腺组织和IDC组织中Notch1的表达有显着统计学差异（P<0.05）。3.miR-203基因mRNA表达强度在正常乳腺组织、UDH、ADH、DCIS及IDC中分别为1.36、0.98、0.79、0.66和0.42。显示在上述五种乳腺组织中其蛋白水平为逐渐减弱趋势。两两比较乳腺正常组织与DCIS及IDC,有显着统计学差异（P<0.01）,同时DCIS与乳腺正常组织比较,有显着统计学差异（P<0.01）。Notch1基因mRNA表达强度在乳腺正常组织为0.36、UDH为0.68、ADH为0.79、DCIS为1.06及IDC中为1.56。显示在上述五种乳腺组织中其蛋白水平为逐渐增强趋势。在两两比较乳腺正常组织与DCIS及IDC,有显着统计学差异（P<0.01）。4.乳腺癌中miR-203和Notch1蛋白表达的关系：Notch1蛋白表达低患者例（43）,较高表达患者例（17）。分析表明miR-203和Notch1在乳腺浸润性导管癌及相应癌旁组织中均呈负性相关。相关系数分别为-0.246（P<0.05）,-0.286（P<0.05）。结论：（1）异常表达的miR-203和Notch1基因与乳腺浸润性导管癌有相关,两基因在乳腺浸润性导管癌发生发展中的所起的作用也许不同。（2）miR-203和Notch1在乳腺浸润性导管癌和不同乳腺增生性组织中其蛋白表达强度存在差异。（3）miR-203和Notch1蛋白在乳腺浸润性导管癌组织中表达为负性相关；在乳腺浸润性导管癌发生发展过程中miR-203和Notch1基因异常表达在可能起着非常重要的调控作用。第三部分乳腺癌中miR-203和Notch1基因甲基化状态与其发生发展中的关系目的：：miR-203和Notch1基因甲基化在肿瘤的发生和发展中可能起重要作用。本研究旨在探讨miR-203和Notch1基因甲基化在乳腺浸润性导管癌发生中的作用。方法：采用MassArray方法对乳腺浸润性导管癌（IDC；n=96）、乳腺导管原位癌（DCIS;n=33）、乳腺非典型性导管增生症（ADH；n=33）以及乳腺普通型导管增生症（UDH；n=33）进行miR-203、Notch1基因甲基化的定量检测。运用SP及RT-PCR法测定这4种乳腺组织中miR-203和Notch1蛋白的表达。结果：（1）miR-203基因基因启动子区域CpG1.2、CpG3、CpG8、CpG9、CpG10.11、CpG14.15.16、CpG19、CpG23、CpG24、CPG25.26、CpG27、CpG28.29、CpG30.31位点甲基化状况从UDH、ADH、DCIS和IDC标本中平均甲基化率呈逐渐下降趋势；CpG5.6、CpG25.26位点的平均甲基化率在乳腺浸润性导管癌和导管原位癌分别为22.6%和28.3%,甲基化水平高。miR-203基因启动子CpG8、CpG10.11位点在乳腺癌区域淋巴结转移阳性组平均甲基化率（分别为2.5%、3.1%）,区域淋巴结转移阴性组的平均甲基化率（分别为9.1.%、8.6%）,两者之间的有统计学差异（P<0.05）。乳腺浸润性导管癌miR-203基因启动子CpG8.和CpG19.20位点的甲基化水平在TNM分期间存在差异（p<0.05）。采用Wilcoxon秩和检验进行两两比较,结果为乳腺浸润性导管癌miR-203基因启动子CpG8、CpG16.17位点的平均甲基化率Ⅰ期（18.1%）>Ⅱ期（9.5%）>Ⅲ期（1.5%）。CpG4.5位点的平均甲基化率Ⅰ期（25.3%）<Ⅲ期（53%）,CpG20.21位点Ⅱ期（18.2%）<Ⅲ期（29.5%）（p<0.0083）。乳腺浸润性导管癌miR-203基因启动子区域中CpG8位点的平均甲基化率Ⅰ级（18.5%）>Ⅲ级（7.4%）、CpG10.11位点Ⅰ级（16.3%）>Ⅲ级（7.4%）；两者之间的差异有统计学意义（p<0.0083）；CpG4.5、CPG20.21位点Ⅰ级（22.4%）<Ⅲ级（36.4%）。CPG25.26位点Ⅰ级（22.4%）<Ⅲ级（36.4%）。在乳腺浸润性导管癌ER+PR+HER2—与ER—PR—C-erbB-2+之间中的比较,结果显示乳腺浸润性导管癌miR-203基因启动子区域中位点CpG3、5、CpG9、CpG14.15、CpG22.23的平均甲基化率在ER+PR+ C-erbB-2—（25.6.3%）>ER-PR-C-erbB-2+（6.3%）,之间的差异有统计学意义（p<0.05）。（2）Notch1基因启动子区域CpG3、CpG4.5、CpG8位点的平均甲基化率在IDC组低于DCIS.ADH和UDH组,差异有统计学意义（P<0.0083）。乳腺浸润性导管癌Notch1基因启动子区域CpG4.5、CpG8、CpG10、CpG15、CpG18位点的平均甲基化率在区域淋巴结转移阴性组（16.3%）>区域淋巴结转移阳性组（3.2%）（p<0.0083）。乳腺浸润性导管癌Notch1基因启动子CpG4.5、CpG19位点的甲基化水平在临床中不同TNM分期之间存在差异（p<0.0083）。乳腺浸润性导管癌Notch1基因启动子CpG4.5、CpG19位点的平均甲基化率Ⅰ期（18.1%）>Ⅱ期（9.5%）>Ⅲ期（1.5%）。CpG8位点的平均甲基化率Ⅰ期（25.3%）<Ⅲ期（53%）,CpG12.13位点Ⅱ期（18.2%）<Ⅲ期（29.5%）,两者之间的有统计学差异（p<0.0083）。Notch1基因启动子区域中CpG1.2、Cp G12.13位点的平均甲基化率Ⅰ级（16.5%）>Ⅲ级（8.4%）、CpG10.11位点Ⅰ级（17.6%）>Ⅲ级（6.5%）；两者之间有统计学差异（p<0.0083）。乳腺浸润性导管癌Notch1基因启动子CpG3、CpG8、CpG14.15.16位点的平均甲基化率在ER+PR+C-erbB-2-（3.6%）<ER-PR-C-erbB-2+（19.3％）之间有统计学差异（p<0.05）。（3）4种乳腺病变组织中miR-203和Notch1基因启动子区域所有CpG位点的平均甲基化水平总量存在差异（P<0.05）。在IDC组织中miR-203基因启动子区域所有CpG位点的平均甲基化率为36.27%,Notch1基因启动子区域所有CpG位点的平均甲基化率为14.86%,前者高于后者（P<0.05）。将4组乳腺组织进行两两比较,统计学分析后结果表明,miR-203基因启动子区域CpG4.5、CpG10.11、CpG21.22位点和Notch1基因启动子区域CpG3、CpG4.5、CpG9位点的平均甲基化率在IDC组小于其余3组,差异有统计学意义（P<0.0083）。miR-203基因所有CpG位点平均甲基化水平与它蛋白表达强度之间出现正性相关（r=2.12）,具有统计学意义（P<0.05）。Notch1基因所有CpG位点平均甲基化多少与它蛋白表达状况之间呈负性相关（r=-0.82）,具有统计学意义（P<0.05）。结论：在乳腺浸润性导管癌组织中存在miR-203和Notch1基因的广泛低甲基化,同时miR-203蛋白表达显着降低,Notch1蛋白表达显着增强。他们呈现负性相关,提示miR-203和Notch1基因广泛低甲基化可能导致其蛋白表达发生变化,这在乳腺浸润性导管癌的发生发展中可能起着非常的重要的作用。miR-203基因启动子区域CpG4.5、CpG10.11、CpG21.22位点和Notch1基因启动子区域CpG3、CpG4.5、CpG9位点的平均甲基化水平降低与乳腺浸润性导管癌发生发展具有显着相关,表明相关基因特定的CpG位点的甲基化水平降低也许在乳腺组织从良性轻度增生向恶性转化的发生演进中起着重要作用。

郑屹^[5]（2015）在《乳腺癌新辅助化疗反应性及内分泌耐药的研究》文中提出目的新辅助化疗,又称术前化疗,是指在恶性肿瘤实施手术或放疗前应用的全身性化疗,它具有缩小肿瘤体积、消除远处微小转移灶、降低肿瘤分期、为部分病人创造保乳手术机会等优点。病理学完全缓解是指接受新辅助化疗后乳腺组织和淋巴结内没有原位癌和浸润性癌残留,它可以作为预测病人预后的一个指标。但是,部分病人在接受新辅助化疗后并不能获得病理学完全缓解,因此寻找到能够预测新辅助化疗反应性的分子标记物就迫在眉睫。MicroRNA是一类小的非编码RNA,它能够通过对靶基因的转录后调控从而参与到一系列的生理和病理活动中去。本研究旨在评估新辅助化疗前粗针穿刺标本中的microRNA表达谱和病人对蒽环类和紫杉类为基础的新辅助化疗反应性之间的相关性。我们这部分研究的理论依据是建立在这样的基础上的--治疗前的microRNA表达谱包含有治疗反应性的信息,这些信息能够被用来预测患者的临床预后。内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌最重要的治疗方法,然而它的有效性却受制于耐药的出现,并且耐药的出现最终导致了疾病的进展和患者的死亡。在过去的几十年中,尽管许多研究已经对耐药的分子机制给出解释,但目前仍未阐明其确切机制。其中雌激素受体α（ERα）的表达下调和人表皮生长因子受体2（HER-2/ErbB2）的过表达是导致乳腺癌患者内分泌耐药的两个重要原因。本研究旨在分析人造血相关的PBX相互作用蛋白（HPIP）在乳腺组织中的表达情况,并初步探讨其与乳腺癌患者预后及各临床病理学参数之间的相关性,进一步阐述其与内分泌治疗耐药的关系。方法将接受至少4轮系统性新辅助化疗的病人分为2组:病理学完全缓解（pCR）组和非病理学完全缓解组（non-pCR）,这些患者的粗针穿刺标本将用于进一步的分析。所有病人在粗针穿刺前均未接受任何形式的放疗、化疗和内分泌治疗。首先,我们运用miRNA TaqMan Low-density Arrays（TLDA）的方法评估了样本中的microRNA表达谱并筛选出差异表达的microRNA。随后通过转染的方式评估了差异表达的microRNA的表达水平对乳腺癌细胞（MCF7或BT549）对化疗药物（紫杉醇+表阿霉素）敏感性的影响。最后通过预测miR-125b和miR-141的靶基因,进一步阐明它们如何参与调节乳腺癌细胞对新辅助化疗敏感性。选取了2003年至2007年之间,天津市肿瘤医院乳腺病理研究室诊断的306例原发性浸润性乳腺癌,通过免疫组化染色方法检测了肿瘤组织内HPIP蛋白的表达,分析了其与预后（无病生存和总生存）以及各临床病理学参数之间的相关性。另外通过免疫组化染色的方法分析了 208例乳腺癌组织和癌旁的正常组织的HPIP的表达差异。结果1.通过生物信息学的方法—聚类分析,我们发现总的microRNA表达在获得病理学完全缓解组和没有获得病理学完全缓解组之间没有差异,但同时我们也发现miR-125b和miR-141在没有获得病理学完全缓解组的表达出现上调（miR-125,P=0.010;miR-141,P=0.016）。2.体外细胞学实验证实:miR-125b和miR-141的上调导致了乳腺癌细胞MCF7和BT549对化疗药物（紫杉醇+表阿霉素）的敏感性降低（MCF7,P<0.001;BT549,P<0.001）。3.miR-125b和miR-141表达水平的下调增加了乳腺癌细胞MCF7和BT549对化疗药物（紫杉醇+表阿霉素）的敏感性（MCF7,P=0.015;BT549,P=0.017）。4.运用京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）数据库和TargetScan软件,我们分别预测了调控miR-125b和miR-141产生的上游因子和下游靶基因。ATM是miR-125b产生的上游调节因子并且miR-125b的绝大多数的下游靶基因都参与了对细胞凋亡通路和细胞周期的调节。miR-141的上调很有可能是由于激活的DNA损伤修复通路产生的应激诱导的衰老所诱发的。但是miR-141的下游靶基因和细胞增殖和凋亡通路有关系而和DNA损伤反应途径之间没有直接关系。5.208例配对的肿瘤组织和癌旁正常组织免疫组化染色结果显示:乳腺癌组织的HPIP的表达要明显高于癌旁的正常组织（P=4.66 × 10-28）。6.肿瘤细胞的HPIP的表达与多个临床病理学特征之间存在相关性,如与雌激素受体α（ERα）（P=0.008）的表达呈负相关与人表皮生长因子受体2（HER-2/ErbB2）（P=0.002）的表达呈正相关。7.HPIP的高表达与患者的无病生存时间（P=0.012）和总生存时间（P=0.002）呈负相关。8.Cox单因素回归模型分析发现HPIP的表达可以作为患者无病生存（P=0.014）和总生存（P=0.003）的预后指标。Cox多因素回归模型分析发现HPIP的表达可以作为患者无病生存（P=0.02）和总生存（P=0.003）的独立预后指标。9.在306例乳腺癌患者中有199例接受了他莫昔芬的治疗,107例未接受他莫昔芬治疗。对于接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者,HPIP高表达的患者无病生存和总生存时间要比低表达的患者短（DFS:P=0.006;OS:P=0.002）。然而,对于没有接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者,HPIP的表达水平与患者的无病生存时间和总生存时间无关（DFS:P=0.593;OS:P=0.224）。这些结果强烈提示HPIP可能调节乳腺癌对内分泌治疗药物他莫昔芬的反应性。结论和获得病理学完全缓解的患者相比,miR-125b和miR-141在没有获得病理学完全缓解组的表达出现上调。我们推测这可能与miR-125b和miR-141能够调节乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性有关。于是我们通过一系列的体外细胞学实验（例如CCK-8实验）去验证这个假设。KEGG信号通路分析提示:DNA损伤修复通路的激活诱导了 miR-125b和miR-141的产生。Targetscan分析所获得的靶基因提示miR-125b可能通过介导凋亡抵抗和DNA损伤修复参与化疗耐药。综上所述,这些结果初步阐明了 miR-125b和miR-141的高表达能够预测以蒽环类和紫杉类药物为基础的新辅助化疗患者的临床反应性。HPIP的表达可以作为乳腺癌患者的独立预后因素,因此HPIP有望作为乳腺癌治疗的新靶点。HPIP可能通过抑制ERα的表达,上调HER-2的表达参与到乳腺癌对内分泌治疗药物他莫昔芬的耐药,因此它可以为内分泌耐药提供新的理论基础。

段卫明^[6]（2014）在《SATB1与相关MicroRNA在乳腺癌中的表达研究》文中研究指明第一部分SATB1在乳腺癌患者中的表达及其意义目的：探讨SATB1在乳腺癌患者中的表达及预后意义，并同目前临床上常用4种标记物Ki-67、c-erbB-2、ER及PR的预后意义进行比较。方法：筛选出的93例浸润性导管癌患者标本，用免疫组织化学染色方法评估SATB1的表达。SATB1与4种标记物及临床病理参数之间的关系进行相关性分析。SATB1的预后意义采用Kaplan-Meier生存分析，log-rank检验比较SATB1不同表达水平的组间差异，多因素分析运用COX比例风险回归模型，利用受试者工作特征曲线（ROC）判断SATB1、Ki-67、c-erbB-2、ER及PR作为预后指标的敏感性和特异性。结果：免疫组化结果显示，SATB1的亚细胞定位具有异质性，SATB1阳性染色主要集中在细胞核，但也有细胞浆染色阳性。SATB1胞浆阳性和胞核阴性在各临床病理参数间无显着差异，二者作为预后判断时统计学意义无差别。SATB1的表达与临床分期相关（p=0.002），与Ki-67呈正相关（p<0.001），与ER/PR呈负相关（p分别为0.025和0.045），而SATB1与c-erbB-2表达不相关（p=0.63）。在中位随访72个月时，随着SATB1表达强度的增加，乳腺癌患者的总生存期（OS）及无复发生存期（RFS）均缩短。在单因素和多因素分析中，只有SATB1显着影响OS。将患者按不同的淋巴结状态及诺丁汉预后指数（Nottingham Prognostic Index，NPI）划分为不同的亚组，无论在淋巴结阴性组和淋巴结阳性组,预后良好组（NPI＜3.4）和预后较差组（NPI≥3.4），均可依据SATB1表达的有无区分出不同的亚组人群。在ROC分析中，SATB1、Ki-67、c-erbB-2、ER及PR的曲线下面积（Area Under Curve, AUC）分别为0.859、0.662、0.637、0.586和0.498，提示SATB1作为预后指标的敏感性和特异性最佳。结论：核定位表达的SATB1是乳腺癌患者一个稳健的独立预后指标。第二部分miRNA与SATB1在乳腺癌中表达的相关性研究目的：本研究对可能调控SATB1表达的miRNA进行预测，并在乳腺癌患者标本中验证是否有候选miRNA调控SATB1的表达。方法：选取4种权威的miRNA靶基因预测软件TargetScan、 PicTar、 miRanda和miRDB，预测与SATB1mRNA3’-UTR有互补结合位点的miRNA，将上述不同软件预测的miRNA结果绘制成维恩图，图中交集部分为调控SATB1的候选miRNA。再用TaqMan实时定量RT-PCR检测乳腺癌患者标本中候选miRNA的表达，并对miRNA和SATB1的表达进行相关性分析。结果：经TargetScan、PicTar、miRanda及miRDB软件的预测，与SATB1的mRNA3’-UTR有互补结合位点的miRNA分别有22种、24种、76种及75种。将上述4种软件预测结果制作维恩图。图中交集为6种miRNA，分别是miR-7、miR-21、miR-23a、miR-23b、miR-34a及miR-155。在乳腺癌患者标本中，只有miR-34a的表达与SATB1的表达呈负相关（p<0.001），并且，随着miR-34a表达的下调，SATB1的蛋白表达水平呈上升趋势。miR-7与SATB1的表达有负相关倾向（p=0.056），而SATB1和其余4种miRNA表达均不相关。结论：SATB1可能是miR-34a一个新的靶基因。miR-34a表达的下调削弱对SATB1的抑制，从而导致乳腺癌患者疾病进展。恢复miR-34a的表达可能是那些SATB1高表达患者的潜在治疗方法。第三部分乳腺癌患者MIR34A启动子区域的甲基化研究目的：研究是否由于MIR34A基因启动子的甲基化而引起成熟miR-34a的表达量下降。方法：利用EpiTect Fast FFPE Bisulfite Kit试剂盒对石蜡包埋组织乳腺癌患者的基因组DNA进行抽提及亚硫酸盐修饰。通过甲基化特异PCR方法判断MIR34A基因启动子的甲基化状态，TaqMan实时定量RT-PCR检测乳腺癌患者标本中成熟miR-34a的表达。分析MIR34A基因启动子甲基化状态与成熟miR-34a表达量之间的关系。结果：在55例可供分析的乳腺癌患者中，MIR34A基因启动子有16例（29%）为非甲基化，9例（16%）为甲基化，30例（55%）为非甲基化和甲基化同时存在。MIR34A基因启动子甲基化状态与成熟miR-34a表达量呈显着负相关。结论：在部分乳腺癌患者中，由于启动子区域的甲基化，抑癌基因MIR34A失活，导致成熟miR-34a表达量下降。

李艳华^[7]（2014）在《ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOII在乳腺癌中的表达及对患者预后的意义》文中指出乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每年约有50万女性死于乳腺癌。有资料显示乳腺癌的发病率呈现上升的趋势,且还有发病年龄年轻化的趋势,严重影响患者的生活质量。乳腺恶性肿瘤的发生、发展和转移是一个极其复杂的生物学过程,常常是多因素、多基因、多步骤突变的结果。乳腺癌患者术后复发和转移是死亡的主要原因。影响乳腺癌患者预后的因素众多,主要包括乳腺癌患者的年龄、月经状态、临床分期、免疫功能、肿瘤大小及淋巴结转移等,但部分因素对患者的预后的影响尚存在争议。近些年来,随着新技术在科研领域的应用及对乳腺癌研究的不断深入,乳腺癌组织中的ER（Estrogen receptor,雌激素受体）、PR（Progesterone receptor,孕激素受体）、C-erbB-2（Human epithelial growth factor receptor 2,人表皮生长因子受体2）、P53、TOPOⅡ（TopoisomeraseⅡ,拓扑异构酶Ⅱ）等肿瘤标记物已引起了人们的关注,相关的肿瘤标记物在乳腺癌中的表达情况及其对于患者预后的意义已逐渐被人们认识。大量的研究表明,在临床病理诊断工作中对多种肿瘤标记物进行联合检测可以对乳腺癌患者术后转移的判断、治疗效果的评估、病情的检测及预后的判断有重要意义,还能为患者的个体化治疗提供依据。以上所述的肿瘤标记物逐渐成为临床工作中乳腺癌患者的病理检测指标,通过对这些标志物的检测,可以更深入地认识乳腺癌的生物学行为。第一部分ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡ在乳腺癌中的表达及其相关性目的:应用免疫组化测定乳腺癌患者肿瘤组织ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ的表达,探讨其与乳腺癌患者肿瘤临床分期、淋巴结转移的关系及其临床意义。方法:研究对象是承德医学院附属医院2009年9月至2010年12月间住院治疗的女性原发性乳腺癌患者120例,入院后均行乳腺癌改良根治术,取患者肿瘤标本送病理科,制备肿瘤组织的石蜡切片,采用免疫组化SP法,检测肿瘤组织中ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ的表达,将患者的临床和病理资料结合进行分析,采用SPSS11.0统计软件包进行统计。结果:l ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPO Ⅱ在各临床分期的表达ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ在临床分期Ⅰ期的表达率分别为65%、71%、24%、29%和 65%;在Ⅱ期中表达率分别为 45%、47%、51%、55%和 51%;在Ⅲ期中表达率为 25%、25%、73%、75%和 63%。ER 和PR的表达随临床分期的递增而逐渐减低,在Ⅰ期与Ⅱ期之间、Ⅱ期与Ⅲ期之间比较表达差异有统计学意义（P<0.05）。C-erbB-2和P53的表达随临床分期的递增而逐渐增强,临床Ⅰ期与Ⅱ期比较,Ⅱ期与Ⅲ期之间比较差异有统计学意义（P<0.05）。TOP0 Ⅱ的表达与临床分期无相关性（P>0.05）。2 ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ与淋巴结转移的关系ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ在有淋巴结转移的患者中表达率分别为28%、28%、68%、72%和40%;在无淋巴结转移的患者中为分别49%、51%、47%、50%和70%。ER、PR的表达随着淋巴结有转移而表达减低,两组之间比较差异有统计学意义（P<0.05）。C-erbB-2和P53的表达随淋巴结转移而表达增强,有显着性差异（P<0.05）;TOPOⅡ的表达随着淋巴结转移呈减低趋势,且有统计学意义（P<0.05）。3 ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ与乳腺癌不同病理类型的关系120例患者根据病理类型分为:原位癌11例、浸润性导管癌56例、浸润性小叶癌26例、粘液腺癌13例、其他24例。ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPOⅡ在不同病理类型癌组织的中表达无显着性差异（P>0.05）。4患者中C-erbB-2的表达与ER、PR、P53、TOPOⅡ之间的关系ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡ的阳性表达分别为 48（40.00%）、50（42.67%）、67（55.83%）、71（59.17%）、69（57.50%）。67 例 C-erbB-2 阳性中P53表达阳性的50例、ER阳性12例、PR阳性13例、TOPOⅡ阳性49例,C-erbB-2表达与P53、TOPOⅡ表达呈正相关,与ER、PR表达呈负相关（P<0.05）。结论:1 ER、PR随着临床分期递增其表达率逐渐降低,P53、C-erbB-2随着临床分期递增其表达率也增高,TOPOⅡ在临床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的表达无显着差异性。2 ER、PR、TOPOⅡ在有淋巴结转移患者中的表达率比在无淋巴结转移患者中的表达率要低,P53、C-erbB-2随着淋巴结的转移其表达率增高。3 ER、PR、C-erbB-2、P53及TOPO Ⅱ的表达与乳腺癌病理类型无关。C-erbB-2与P53、TOPOⅡ表达呈正相关,与ER、PR表达呈负相关。第二部分ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡⅡ在乳腺癌中的表达与患者预后的关系目的:通过对入组第一部分研究的120例患者进行术后随访,研究乳腺癌中ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOⅡ的表达与患者术后发生复发、转移及生存期之间的关系,探讨上述肿瘤标记物表达的对患者预后的意义,也能为研究乳腺癌复发、转移的影响因素提供理论依据。方法:通过电话、门诊复查、邮寄信件等方式对入组患者进行随访,对患者的生存状况如术后复发、转移、死亡状况进行统计,以肿瘤标记物的阳性与阴性及分子分型来比较不同组别患者术后无病生存率的差异,探讨上述肿瘤标记物在乳腺癌患者预后中的价值。采用SPSS 11.0统计软件包进行统计,P<0.05为差异有统计学意义。结果:1随访结果该组完成随访的113例,失访7例,随访率为94.17%。随访时间为36个月～52个月。患者术后均行化疗4～6个疗程,化疗方案主要采用CEF方案或TE方案;31例患者术后接受局部放疗,范围包括胸壁、区域淋巴结区及内乳区;ER和（或）PR阳性患者应用他莫昔芬或来曲唑行内分泌治疗;均未行分子靶向治疗。有11例患者出现了患侧上肢水肿,影响了肢体的部分功能。术后复发、转移或死亡的患者有28例,其中出现局部皮下癌结节2例,肝转移3例,肺转移4例,骨转移4例,多发脏器转移患者4例,死亡11例（均死于多发脏器转移）。发生复发、转移或死亡的患者中ERP阳性表达有16例,PR阳性表达13例,C-erbB-2阳性表达13例,P53阳性表达14例,TOPOⅡ阳性表达15例。患者术后2年及3年发生局部复发、远处转移或死亡的概率分别为10.62%（12/113）和20.35%（23/113）。2临床分期与乳腺癌预后的关系120例患者中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的患者分别有17例、55例和48例,这三期患者术后36个月内的无病生存率差异有统计学意义（P<0.05）。临床分期越晚,患者发生复发、转移或死亡的概率也越高。3淋巴结转移与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中淋巴结转移阳性的患者为48例,术后2年及3年的无病生存率分别为83.3%（40/48）和70.8%（34/48）;淋巴结转移阴性患者65例,2年及3年的无病生存率分别为93.8%（61/65）和86.2%（56/65）。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异有统计学意义（P<0.05）,淋巴结转移阳性的患者发生复发、转移或死亡的概率要高于淋巴结转移阴性的患者。4分子分型与乳腺癌预后的关系120例乳腺癌患者中,Luminal A 型42例（35.0%）,Luminal B 型41例（34.2%）,HER-2表达型26例（21.7%）,basal-like 型 11 例（9.2%）。3年内的复发、转移或死亡率分别为12.2%,15.4%,36.4%,44.4%。不同类型乳腺癌的DFS的差异有统计学意义（P<0.05）,Luminal A型预后最好,basal-like型预后最差。5激素受体表达与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中ER和（PR）阳性患者80例,2年及3年的无病生存率分别为92.5%（74/80）和82.5%（66/80）;ER和PR均阴性患者33例,2年及3年的无病生存率分别为81.8%（27/33）和72.7%（24/33）。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异没有统计学意义（P>0.05）。6 P53表达与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中P53阳性患者57例,2年及3年的无病生存率分别为87.7%（50/57）和80.7%（46/57）;P53阴性患者56例,2年及3年的无病生存率分别为91.1%（51/56）和78.6%（44/56）。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异没有统计学意义（P>0.05）。7 TOPOⅡ表达与乳腺癌预后的关系完成随访的患者中TOPOⅡ阳性患者64例,2年及3年的无病生存率分别为89.1%（57/64）和84.4%（54/64）;TOPOⅡ阴性患者49例,2年及3年的无病生存率分别为89.7%（44/49）和73.5%（36/49）。经Log-rank检验,两组患者36个月内的生存率差异没有统计学意义（P>0.05）。结论:1乳腺癌患者临床分期越晚,术后发生复发、转移或死亡的时间越早,概率也越高,预后越差;有淋巴结转移的患者比无淋巴结转移者在术后3年内发生复发、转移或死亡的概率大,预后较差。2不同分子分型的乳腺癌在术后3年内的复发、转移或死亡率是不同的,Luminal A型乳腺癌预后最好,basal-like型乳腺癌患者预后最差。3激素依赖性与非激素依赖性乳腺癌在术后0～36个月内的无病生存率差异无统计学意义。这可能与给予内分泌治疗的时间尚不足5年所致。4单个因素分析P53、TOPOⅡ在乳腺癌患者术后的意义时,阳性表达组与阴性表达组在0～36个月内的无病生存率差异是无统计学意义的。

王斌,张晨光^[8]（2013）在《联合检测C-erbB-2、P53、ER、PR在乳腺癌组织中的表达及意义》文中进行了进一步梳理目的:探讨C-erbB-2、P53及雌激素受体和孕激素受体在乳腺癌中的表达和临床病理关系。方法:148例乳腺癌石蜡切片标本SP法免疫组化检测。结果:148例乳腺癌中C-erbB-2、P53、ER、PR的阳性表达率分别为82.6%、79.3%、64.3%、59.7%,C-erbB-2、P53的表达与乳腺癌转移与预后呈正相关,ER、PR的表达与乳腺癌的转移和预后呈负相关。结论:C-erbB-2、P53的阳性表达是乳腺癌患者预后差的指标,ER、PR的表达提示乳腺癌患者预后好,联合检测C-erbB-2、P53、ER、PR有助于乳腺癌患者的治疗和预后判断。

张曦,武秀兰,蔡斌,冯成堂,文智^[9]（2012）在《乳腺癌钙化X线表现与组织中治疗相关指标免疫组织化学表达的关系》文中指出目的探讨乳腺癌钙化的X线表现及其与免疫组织化学的关系。方法新疆医科大学附属肿瘤医院放射科行数字化乳腺X线检查,并经手术病理证实乳腺癌的166例患者。术后标本行免疫组织化学染色,分析测定雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor PR）、C-erb-2、Ki-67、多种耐药性（manydrug resistance,MDR）、肺耐药蛋白（lung resistance protein,LRP）表达情况。结果在细小多形性钙化ER阳性占63.5%（73/115）,PR阳性占64.8%（68/105）,C-erb-2阴性占81.6%（71/112）。不同钙化形态ER阳性表达（χ2=27.43,P=0.000）、PR阳性表达（χ2=25.20,P=0.000）、Cerb-2阴性表达（χ2=18.79,P=0.001）差异有统计学意义。在钙化数目>35个ER阴性占62.7%（32/51）,PR阴性占60.7%（37/61）;C-erb-2阳性占64.8%（35/54）。钙化数目与ER阴性表达（χ2=6.160,P=0.045）、PR阴性表达（χ2=6.129,P=0.049）、C-erb-2阳性表达（χ2=9.444,P=0.009）差异有统计学意义。结论细小多形性钙化在病理上表现恶性程度低,复发率低,内分泌治疗效果和预后较好。钙化数目>35个在病理上表现恶性程度高,复发率高,内分泌治疗效果和预后差。根据乳腺癌钙化X线钙化形态、钙化数目特征可初步判断免疫组织化学情况,从而指导临床用药和预后。

朱忠鹏^[10]（2011）在《乳腺癌HuR和P-gp的表达及意义》文中认为目的分析人乳腺癌组织中HuR、P-gp的表达与患者临床病理特征及预后的关系,并探讨两者之间表达可能存在的相关关系。方法1、应用免疫组织化学染色（S-P法）检测82例人乳腺癌组织、20例肿瘤组织周边5cm以内的癌旁组织及16例乳腺纤维腺瘤组织中HuR、P-gp的表达,分析其与临床病理特征的关系及相关性。2、采用Kaplan-Meier生存分析法和Cox比例风险回归模型,分析HuR、P-gp的表达与术后生存的关系。结果1、HuR胞浆阳性表达率、HuR胞核阳性表达率、P-gp阳性表达率在82例乳腺癌组织中分别为46.34%（38/82）、76.83%（63/82）和52.44%（43/82）,与20例癌旁对照组中相应表达率5.00%（1/20）、100.00%（20/20）和5.00%（1/20）比较,乳腺癌组的HuR胞浆阳性表达率及P -gp阳性表达率要远远高于癌旁组,两者比较有显着的统计学意义（P<0.01）。与乳腺纤维腺瘤组的相应表达率6.25%（1/16）、100%（16/16）和31.25%（5/16）比较,乳腺癌组HuR胞浆阳性表达率及P -gp阳性表达率要远远高于乳腺纤维腺瘤组,两者比较有显着的统计学意义（P<0.01）。在82例乳腺癌组织中, P-gp表达阳性表达率与乳腺癌较高的组织学分级及较多的淋巴结转移数目有显着的相关性（P<0.05）;胞浆HuR阳性表达还与患者的较大的年龄、ER、PR阳性表达,C-erBb-2阴性表达呈显着相关（P<0.05）;胞核HuR阳性表达与乳腺癌患者所有的临床病理特征均无相关性。2、乳腺癌组织胞浆HuR阳性表达与P-gp阳性表达之间存在明显的等级正相关性（r=0.351,P<0.05）;3、82例乳腺癌组织中,胞浆HuR阳性表达组的5年生存率明显低于阴性表达组（P<0.05）;胞核HuR阳性表达组5年生存率与阴性表达组比较,无统计学意义;P-gp阳性表达组5年生存率明显低于阴性表达组（P<0.05）;胞浆HuR、P-gp双阳性表达组5年生存率明显低于胞浆HuR、P-gp双阴性表达组（P<0.05）;Cox回归模型的多变量分析结果显示,乳腺癌患者预后独立危险因素包括:胞浆HuR阳性表达（RR=2.324;95%CI,1.140-4.720;P=0.025）、P-gp阳性表达（RR=2.535;95%CI,1.087-6.049;P=0.031）以及淋巴结的转移数目（RR=2.434;95% CI,1.068-5.988;P=0.026）,而胞核HuR阳性表达与及其他临床病理特征均无相关性（P>0.05）。结论乳腺癌组织中胞浆HuR阳性表达、P-gp阳性表达与肿瘤进展、淋巴结转移、组织学分级密切相关,同时胞浆HuR阳性表达还与患者较高的年龄、ER阳性、PR阳性、C-erBb-2阴性表达显着相关（P<0.05）。胞浆HuR阳性表达与P-gp阳性表达之间存在一定的正相关性。胞浆HuR、P-gp是乳腺癌不良预后因子,HuR胞浆阳性表达、P-gp阳性表达、肿瘤淋巴结转移状况都可以作为预测乳腺癌预后评价指标。

二、MDR、C-erbB-2和ER、PR在乳腺癌中的表达（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、MDR、C-erbB-2和ER、PR在乳腺癌中的表达（论文提纲范文）

（1）中国女性C-erbB-2基因表达与乳腺癌淋巴结转移关系的Meta分析（论文提纲范文）

（2）瘤体周边滋养血管对乳腺癌的诊断价值及与分子标记物相关性研究（论文提纲范文）

（3）ER、PR、C-erbB-2、nm 23在67例乳腺癌中的表达及与临床病理的关系（论文提纲范文）

（4）乳腺癌中miR-203、Notch1与JAG1基因甲基化状态与其发生发展的关系（论文提纲范文）

（5）乳腺癌新辅助化疗反应性及内分泌耐药的研究（论文提纲范文）

（6）SATB1与相关MicroRNA在乳腺癌中的表达研究（论文提纲范文）

（7）ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOII在乳腺癌中的表达及对患者预后的意义（论文提纲范文）

（8）联合检测C-erbB-2、P53、ER、PR在乳腺癌组织中的表达及意义（论文提纲范文）

（9）乳腺癌钙化X线表现与组织中治疗相关指标免疫组织化学表达的关系（论文提纲范文）

（10）乳腺癌HuR和P-gp的表达及意义（论文提纲范文）

四、MDR、C-erbB-2和ER、PR在乳腺癌中的表达（论文参考文献）

• [1]中国女性C-erbB-2基因表达与乳腺癌淋巴结转移关系的Meta分析[J]. 刘艳芝,唐翠英,李庆,宾映初. 安徽预防医学杂志, 2018(04)
• [2]瘤体周边滋养血管对乳腺癌的诊断价值及与分子标记物相关性研究[D]. 吴国柱. 武汉大学, 2018(06)
• [3]ER、PR、C-erbB-2、nm 23在67例乳腺癌中的表达及与临床病理的关系[J]. 李春成,谢月英,周旭丽,刘伟. 当代医学, 2017(33)
• [4]乳腺癌中miR-203、Notch1与JAG1基因甲基化状态与其发生发展的关系[D]. 孙华朋. 武汉大学, 2016(01)
• [5]乳腺癌新辅助化疗反应性及内分泌耐药的研究[D]. 郑屹. 天津医科大学, 2015(06)
• [6]SATB1与相关MicroRNA在乳腺癌中的表达研究[D]. 段卫明. 苏州大学, 2014(01)
• [7]ER、PR、C-erbB-2、P53、TOPOII在乳腺癌中的表达及对患者预后的意义[D]. 李艳华. 承德医学院, 2014(05)
• [8]联合检测C-erbB-2、P53、ER、PR在乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 王斌,张晨光. 新疆医学, 2013(11)
• [9]乳腺癌钙化X线表现与组织中治疗相关指标免疫组织化学表达的关系[J]. 张曦,武秀兰,蔡斌,冯成堂,文智. 新疆医科大学学报, 2012(10)
• [10]乳腺癌HuR和P-gp的表达及意义[D]. 朱忠鹏. 泰山医学院, 2011(05)

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