一、胰岛素抵抗、高胰岛素血症与高血压（论文文献综述）
王旭开,蔡鹏[1]（2020）在《胰岛素抵抗是高血压的原因抑或结果?》文中研究指明夏思良（南通大学附属南京江北人民医院心内科,江苏南京 210048）高血压目前已成为影响我国居民健康的主要问题之一,高血压患者常常伴随着血糖、血脂等一系列代谢的异常,高血压的发病率在糖耐量减低及糖尿病患者中远高于正常人群,胰岛素抵抗则是它们之间的病理生理基础。胰岛素抵抗是指机体靶组织对胰岛素生物反应性降低甚至丧失而产生的一系列病理生理变化,表现为外周组织尤其是肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取减少和抑制肝脏葡萄糖输出减少。胰岛素抵抗易导致
吴希[2]（2017）在《辅助降糖颗粒干预ZDF大鼠胰岛素抵抗及代谢组学机制研究》文中认为本论文由综述、文献研究及实验研究三部分构成。综述由2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究动态、中医药治疗糖尿病胰岛素抵抗、糖尿病胰岛素抵抗代谢组学研究进展构成。文献研究通过对5年来收录于中国三大主要中文数据库有关胰岛素抵抗的临床研究文献用药进行频数统计和聚类分析,探讨核心用药、药对、基础方等用药规律,进一步归纳总结胰岛素抵抗的病因病机。实验部分由辅助降糖颗粒对ZDF大鼠糖脂代谢及胰岛素抵抗的干预作用、辅助降糖颗粒对ZDF大鼠血清代谢组学的影响两部分构成。[目的]探讨辅助降糖颗粒联合二甲双胍以及单独使用对ZDF大鼠胰岛素抵抗的改善作用,并从小分子代谢物角度探讨疾病对机体的影响及药物作用机制,为进一步深入研究提供思路及基础。[方法]8周龄雄性ZDF大鼠诱导成模后随机分为模型组（M）、二甲双胍组（X）、辅助降糖颗粒组（Z）、联合组（辅助降糖颗粒+二甲双胍）（L）各12只,以及同系非糖尿病ZL组（N）大鼠12只作为正常对照组。记录大鼠一般情况、摄食量、体质量等变化,治疗12周后进行血糖、OGTT、糖化血清蛋白、血脂四项、空腹胰岛素等指标检测。同时各组随机抽取血清样本10个,进行GC-TOFMS检测。[结果]相对于N组,M组摄食量及体质量升高,差异有统计学意义（p<0.05）;OGTT空腹及各时间点血糖均升高（P<0.05）;OGTT曲线下面积（AUC）升高（P<0.05）;Fins升高及ISI下降（P<0.05）;糖化血清蛋白（GSP）升高（P<0.05）;TC、TG、HDL、LDL升高（P<0.05）。与M组相比,X、Z、L三组摄食量减少具有统计学意义;M组大鼠体重逐渐增加,分别从8周、1 1周及12周开始X、Z及L组与M组差异持续有统计学意义（p<0.05）;OGTT空腹时点Z组及L组血糖下降（P<0.05）,30、60和120分钟时点L组血糖下降（P<0.05）;AUC比较,X组及Z组具有下降趋势,但差异不具有统计学意义,而L组下降（P<0.05）;X组、Z组的Fins差异无统计学意义,L组的Fins下降（P<0.05）;X组及L组ISI升高（P<0.05）;X组、Z组及L组的GSP下降（P<0.05）;X组、Z组及L组的TC、HDL、LDL均降低（P<0.05）,三组的TG有下降趋势,但差异不具有统计学意义。相对于X组,Z、L两组的摄食量及体质量组间差异均不明显;OGTT则只有L组120分钟时点血糖下降（P＜0.05）;X组、L组在AUC方面差异无统计学意义;L组Fins有下降趋势,但差异无统计学意义,ISI升高,差异具有统计学意义（P<0.05）;X组、L组的GSP差异无统计学意义;L组的TC、HDL、LDL均降低（P<0.05）,TG差异不具有统计学意义。代谢组学研究结果:由5组大鼠的PCA散点图可见,M组和N组样本各自集中,分离显着。X组、Z组及L组样本各自集中,尽管存在一定的交叉重叠,有明显分离趋势。依据代谢物与质谱检测峰的匹配度大于80%的标准,M组对N组差异代谢物显着下调的包括苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、棕榈油酸、棕榈酸、缬氨酸、肌醇、丙氨酸、氧代脯氨酸、氨基丙二酸、磷酸盐、花生四烯酸,显着上调的包括天冬氨酸、油酸;X组对M组差异代谢物未见显着下调,显着上调的包括甘油酸、棕榈酸、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基吡啶、磷酸盐、花生四烯酸;Z组对M组差异代谢物显着下调的包括天冬氨酸,显着上调的包括甘油酸、乙醇酸、羟胺、琥珀酸、花生四烯酸;L组对M组差异代谢物显着下调的包括天冬氨酸,显着上调的包括甘氨酸、脯氨酸、棕榈油酸、异亮氨酸、肌醇、丙氨酸、磷酸盐、亚油酸、羟胺、花生四烯酸;L组对X组差异代谢物未见显着下调,显着上调的包括羟胺和花生四烯酸;L组对Z组差异代谢物未见显着下调,显着上调的包括硬脂酸、甘氨酸、棕榈油酸、异亮氨酸、肌醇、丙氨酸、磷酸盐、油酸、花生四烯酸。[结论]辅助降糖颗粒可以降低ZDF大鼠的摄食量和体质量、空腹血糖、糖化血清蛋白及TC、LDL。联合组可以降低摄食量和体质量、OGTT当中0’、30’、60’、120,血糖、AUC、Fins、GSP、TC、LDL,并升高ISI。联合用药相比较于单独使用二甲双胍更加有利于降低120’血糖、TC、LDL及改善ISI。由此得出辅助降糖颗粒可以改善T2DM大鼠摄食量、体质量及糖脂代谢,联合组除了以上作用外同时改善胰岛素抵抗,相对于单独使用二甲双胍起到增效的作用。同时代谢组学提示辅助降糖颗粒联合二甲双胍或者单独使用的良好药效,可能是通过干预能量代谢、氧化应激、脂肪酸代谢、氨基酸代谢、糖代谢、脂代谢、嘧啶代谢以及胰岛素信号传导等途径来实现的。饱和脂肪酸可以加重胰岛素抵抗,二甲双胍具有增加饱和脂肪酸浓度的副反应,联合用药则可以避免这一不利影响。因此辅助降糖颗粒可以起到减轻副反应的作用。
刘燕荣[3]（2014）在《双侧肾动脉外科去交感神经术对高糖高脂喂养的新西兰大白兔糖耐量和心脏功能异常的影响及其机制研究》文中研究表明前言:糖尿病发病率逐年上升,这与摄入大量的果糖和脂肪及长时间静坐等不良生活方式有关,表现为胰岛素抵抗和血糖升高,可导致严重的大血管和微血管改变,心肌纤维化和心室扩张,最终出现心力衰竭,即糖尿病心肌病。其中心肌细胞凋亡和自噬是糖尿病心肌病是发生发展的主要机制。新近的研究表明经皮双侧肾动脉去交感神经术在降低顽固性高血压患者血压的同时,可改善患者的胰岛素抵抗、减轻心肌肥厚及改善心脏舒张功能,但有动物实验研究发现交感神经系统激活后给予与高糖高脂喂养,反而可改善小鼠的糖耐量及代谢综合征,提示交感神经调控对胰岛素抵抗的作用依赖于喂养方式的不同。由此可见,交感神经、胰岛素抵抗及高糖高脂喂养三者之间的关系十分复杂,亟待进一步的研究来阐明。目的:本研究目的在于观察双侧肾动脉外科去交感神经术对持续高糖高脂喂养的新西兰大白兔的糖耐量、心脏结构和功能的改变,并初步研究其变化的机制。方法:采用高糖、高脂肪饲料（30%白蔗糖,10%猪油）混合60%的基础饲料喂养新西兰大白兔,48周后将动物随机分为四组,正常饮食对照组（Chow,n=8）、假手术组（Sham,n=8）、双侧肾动脉外科去交感神经术组（RDN,n=8）和未手术组（HFD,n=8）,除正常饮食组外,其余三组均继续给予高糖高脂喂养（成分同前）8周。RDN组暴露双侧肾动脉,仔细剥离并破坏双侧肾动脉周围的神经,分离出肾交感神经主干,予以两侧结扎后剪断,再用95%的无水酒精擦拭肾动脉周围以达到尽可能多的神经破坏。分别在术后4周和8周行静脉葡萄糖耐量试验,术后8周行经胸心脏超声检查,并处死动物取得心脏标本,采用神经烯醇化酶（NSE）及酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase）染色观察交感神经术后肾动脉周围交感神经的变化,行心肌H&E染色观察心肌细胞大小、Masson三色染色观察心肌纤维化、TUNEL染色观察心肌细胞凋亡及透视电子显微镜观察心肌细胞自噬现象。ELLISA法检测去交感神经术前及术后8周的血清去甲肾上腺素、肾上腺素及降钙素相关基因肽水平,然后用RT-PCR检测心肌B型脑利钠肽（B-type natriuretic Peptide,BNP）、血清Ⅲ型前胶原肽（Procollagen—Ⅲ-peptide,PⅢP）mRNA及骨骼肌葡萄糖转运体4（glucose transport-4,GLUT4）mRNA的表达情况,采用Western blotting法检测骨骼肌细胞膜和细胞质的GLUT4蛋白及Akt 473位点的磷酸化水平,同时检测Beclin-1和LC3B Ⅱ/Ⅰ比值观察心肌自噬及肾脏降钙素相关基因肽的表达情况。结果:本研究发现:（1）高糖高脂喂养56周后新西兰大白兔出现显着的胰岛素抵抗、心肌细胞肥大、心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡及左心室舒张功能减退等糖尿病心肌病的特征,（2）术后8周,RDN组动物肾动脉周围组织内的NSE染色阳性颗粒及酪氨酸羟化酶阳性颗粒显着减少,证实RDN手术成功,（3）与HFD组相比,RDN组术后8周时血清去甲肾素上腺素（Noradrenaline,0.61±0.06 ng/ml vs 0.89±0.07 ng/ml,P=0.001）及降钙素相关基因肽（Calcitonin Gene-Related peptide,0.67±0.08 ng/ml vs 0.82±0.10 ng/ml,P=0.002）明显下降,而血清肾上腺素水平却明显增加（Epienphrine,0.87±0.11 vs 0.76±0.10 ng/ml,P=0.01）,（4）RDN组术后4周（2692.88±225.40 vs 2268.38±202.99mg/dl/min,P=0.005）和8周时（2662.87±255.08 VS 2266.68±182.40mg/dl/min,P=0.002）的静脉葡萄糖耐量实验曲线下面积高于HFD组,（5）与HFD组相比,RDN组术后8周时心脏舒张功能显着改善,表现为室间隔舒张末期厚度（IVDd,3.28±0.28 mm vs 5.48±0.34 mm,P=0.000）及E/E’（4.31±0.18 vs 6.899±0.76,P=0.000）值均明显降低,E/A 比值明显升高（0.96±0.13 vs 0.58±0.06,P=0.000）,同时RDN组心肌细胞肥大、心肌纤维化及心肌细胞凋亡显着减轻,而心肌细胞自噬增强,（6）RT-PCR证实RDN组心肌组织内的BNP及Procollagen Ⅲ的mRNA表达量下降,骨骼肌内GLUT4 mRNA表达量也显着减少,（7）Western Blotting证实RDN组的心肌细胞mTOR表达下降,而心肌细胞的Beclin-1和LC3B Ⅱ/Ⅰ的表达水平增加,骨骼肌细胞的Akt 473位点磷酸化水平降低,GLUT4转膜减少,肾脏的降钙素基因相关肽的表达水平明显降低。而Sham和HFD组的上述研究指标之间的差异无统计学意义。结论:高糖高脂喂养56周可导致新西兰大白兔血糖升高、胰岛素抵抗及形成糖尿病心肌病。双侧肾动脉外科去交感神经术后继续给予高糖高脂喂养反而加重胰岛素抵抗,但去肾动脉交感神经术仍可通过减少心肌细胞的凋亡和增强心肌细胞自噬而表现出心脏保护作用。
鲁彩霞[4]（2014）在《补肾化痰方治疗痰湿型多囊卵巢综合征临床和代谢组学研究》文中提出目的:通过观察补肾化痰方对痰湿型PCOS患者治疗前后的变化,应用超高液相色谱-质谱联用技术探索补肾化痰方治疗多囊卵巢综合征的作用机制。方法:收集2012年12月至2013年12月黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊多囊卵巢综合征患者36例,符合2003年鹿特丹多囊卵巢综合征诊断标准和中医辨证为痰湿型。签署知情同意书后,于月经周期或孕激素撤退性出血第三天采集临床资料及血清样本。采用补肾化痰方（成分:黄芪,仙灵脾,苍术,茯苓,丹参,黄连）治疗3个月经周期,方药均来自江苏江阴天江中药配方颗粒配伍。受试者每个月月经周期第2 2天测定血清孕酮结果,孕酮值小于3ng/ml的受试者于月经第22天给予孕激素撤退性出血治疗,如此干预3个月经周期。干预结束后于月经或孕激素撤退性出血第三天完善临床资料和血清样本采集。血清于-8 0摄氏度冰箱保存待试验结束后统一进行血脂、性腺激素的检测,并采用超高液相色谱-质谱联用技术筛选补肾化痰方治疗痰湿型P C O S前后血清代谢组学差异物。结果:（1）临床研究结果:①补肾化痰方治疗PCOS患者3个月经周期后,PCOS患者中医体质痰湿证候评分显着下降,具有显着性差异（P<0.05）。②补肾化痰方治疗后性激素结合球蛋白SHBG水平显着升高,具有显着性差异。③补肾化痰方治疗后空腹血糖、60min血糖和HOM A-IR下降,具有显着性差异。④补肾化痰方治疗后CHOL、LDL-C和ApoB水平显着下降,具有显着性差异。⑤补肾化痰方治疗后,体重、BMI、臀围、腰围,黑棘皮评分显着下降,具有显着性差异。⑥补肾化痰方治疗过程中,有6例妊娠,共98个月经周期,发生12个排卵周期,周期排卵率为12.2%。⑦补肾化痰方干预过程中,每个月进行定期随访,均未发现药物不良反应记录,干预结束后,检测肝功、肾功安全性指标,也未发现对肝、肾功能的不良反应。⑧亚组分析临床基线水平显示:P C O S胰岛素抵抗伴高胰岛素组SHBG水平低于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,具有显着性差异（P<0.05）;PCOS胰岛素抵抗伴高胰岛素血症组的OGTT试验30min、60min葡崔萄糖水平、空腹、30min、60min、1 20min胰岛素水平、胰岛素曲线下面积及HOMA-IR均高于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,具有显着性差异（P<0.05）;PCOS胰岛素抵抗伴高胰岛素血症组HDL-C水平低于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,而TG、ApoB水平高于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,具有显着性差异（P<0.05）;PCOS胰岛素抵抗伴高胰岛素血症组腰臀比WHR高于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,具有显着性差异（P<0.05）。（2）代谢组学研究结果:根据筛选出的差异变量,补肾化痰方治疗后共计鉴定出4个差异代谢物,主要涉及脂质代谢、氨基酸代谢等途径。补肾化痰方治疗后,与脂质代谢有关的游离脂肪酸水平显着下降,磷脂酰胆碱水平显着升高,与氨基酸代谢有关的鸟氨酸水平显着升高,甘氨酸水平显着下降。亚组分析代谢组学差异物显示:PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组、PCOS胰岛素抵抗伴高胰岛素血症组共鉴定出32个显着性差异代谢物,主要涉及脂质代谢、氨基酸代谢和嘌呤代谢等途径。与脂质代谢相关的游离脂肪酸（FFA20:0、FFA22:0、FFA24:0、FFA 24:1和FFA 24:2）水平;溶血磷脂酰胆碱LPC22:0、磷脂酰胆碱（PC32:0、PC3 2:1、PC32:2、PC33:1、PC34:2、PC34:3、PC34:4、PC36:1、PC36:2、PC36:3、PC36:4、PC36:5、PC36:6、PC38:6、PC38:7、PC40:5）、磷脂酰乙醇胺 PE40:5、神经鞘磷脂（SM34:0、SM34:1、SM34:2、SM36:2、SM（d18:1/14:0）和 SM（d18:1/15:0））水平高于胰岛素抵抗伴高胰岛素血症组,具有显着性差异;与氨基酸代谢有关蛋氨酸和苯丙氨酸水平低于胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,而与嘌呤代谢有关的尿酸水平高于胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,具有显着性差异（P<0.05）。结论:（1）补肾化痰方可显着降低痰湿型PCOS患者中医体质痰湿证候评分,改善PCOS痰湿证候。（2）补肾化痰方通过改善痰湿型PCOS患者性激素、糖脂代谢紊乱,改善胰岛素抵抗,降低痰湿型PCOS患者体重、体重指数、腰围和臀围,改善黑棘皮外在体征。（3）补肾化痰方可降低痰湿型PCOS患者关于脂质代谢的游离脂肪酸水平,揭示补肾化痰方通过调节脂质代谢紊乱改善胰岛素抵抗。（4）在干预结束后发现,PCOS胰岛素抵抗伴/不伴高胰岛素血症两组间的临床血清学指标和体格检查存在差异,PCOS胰岛素抵抗伴高胰岛素组SHBG、HDL-C水平低于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组;PCOS胰岛素抵抗伴高胰岛素血症组空腹、30min、60min、120min胰岛素水平、胰岛素曲线下面积、HOMA-IR、TG、ApoB水平和腰臀比均高于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组。（5）在干预结束后发现,PCOS胰岛素抵抗伴/不伴高胰岛素血症两组间的血清代谢物存在差异,PCOS胰岛素抵抗伴高胰岛素血症组尿酸、游离脂肪酸、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂水平高于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组,而蛋氨酸、苯丙氨酸水平低于PCOS胰岛素抵抗不伴高胰岛素血症组。
张佩[5]（2014）在《原发性高血压合并高胰岛素血症患者低血糖事件的临床研究》文中研究指明目的通过72小时持续动态血糖监测记录原发性高血压合并高胰岛素血症的非糖尿病患者血糖水平,了解此类患者低血糖发生的特点及其影响因素并提出防治建议。方法原发性高血压合并高胰岛素血症的住院患者56例,男37例,女19例,行75g口服葡萄糖耐量试验排除糖尿病,收集患者一般资料；所有对象行72小时持续动态血糖监测记录血糖变化,分析其结果及低血糖发生的特点；检测血浆胰岛素、C肽、血脂等指标,分析影响低血糖发生的因素。结果1.56例原发性高血压合并高胰岛素血症患者中发生低血糖（≤2.8mmol/l）者34例,占总受试者60.71%,其中男性22例,女性12例,血糖最低值2.2mmol/L,无低血糖发生的22例患者血糖最低值为3.7mmol/L。2.夜间低血糖频次占低血糖发生的47.92%,餐前18.75%。餐后33.33%,其中0-3时低血糖发生率31.25%,3-5时低血糖发生率16.67%。3.低血糖组中29名（85.29%）患者在血糖低于2.8mmol/l时有明显低血糖症状,最低血糖2.2mmol/L,5名（14.71%）患者发生无症状低血糖,最低血糖2.5mmol/L。4.低血糖组与无低血糖组的年龄、收缩压、2h胰岛素及胰岛素敏感指数有显着统计学差异（P<0.05）。5.年龄、吸咽、2h胰岛素、TC、TG、LDLL均是低血糖发生的危险因素（OR>1）,而HDL-L是其保护因素（OR<1）。结论1.原发性高血压高胰岛素血症患者发生低血糖并非偶然。2.患者多于夜间发生低血糖,尤其是凌晨,多数患者出现低血糖症状,仅有部分发生无症状低血糖。3.年龄、胰岛素的不规律释放及抵抗是低血糖发生的最主要原因,吸烟史、血脂代谢紊乱也是其高危因素。
夏珂[6]（2012）在《SREBP/DDAH/ADMA途径在高胰岛素血症所致血管内皮损伤中的作用》文中进行了进一步梳理第一章高胰岛素血症对冠心病患者血浆非对称性二甲基精氨酸水平的影响目的：2型糖尿病（T2DM）疾病早期或使用胰岛素治疗期间均有高胰岛素血症,高胰岛素血症促进动脉粥样硬化,是冠心病的独立危险因素。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节,内皮来源的NO减少是其损伤的特征性表现,非对称性二甲基精氨酸（ADMA）是内源性NOS抑制剂,减少NO合成,为心血管死亡预测因子。本章研究拟探讨高胰岛素血症对人体血浆ADMA的影响,为高胰岛素血症损伤内皮提供依据。方法：来自2009年9月～2010年5月中南大学湘雅医院心内科冠心病患者及体检中心健康人群,共89人,分为三组：（1）正常对照组（Con）：30例；（2）冠心病组（CAD）：30例；（3）冠心病合并高胰岛血症组（CAD+Hins）:29例。测身高、体重,计算体重指数（BMI）；测腰围、臀围,计算腰/臀（WHR）测血压。采集过夜空腹10h静脉血5mL,全自动生化分析仪测定：肝功能、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）; AXSYM全自动标记免疫化学发光仪检测空腹胰岛素（Fins）、餐后2h胰岛素（2h-PIns）。结果：1. CAD+Hins组、CAD组、Con组三组间性别、年龄、血压、肝功能无显着性差异,存在可比性。2. CAD+Hins组BMI, FPG, Fins,2h-Pins, HOMA-IR均显着高于CAD组和Con组（P<0.05）,CAD组上述指标显着高于Con组（P<0.05）。3.各组间TC无统计学差异,CAD+Hins组和CAD组的TG、HDL-C以及UA. Cr, BUN均显着高于Con组（P<0.05）;CAD组LDL-C显着高于Con组（P<0.05）; CAD+Hins组UA显着高于CAD组（P<0.05）。4. CAD+Hins组ADMA, hs-CRP水平显着高于CAD组和Con组（P<0.05）；CAD组ADMA显着高于Con组（P<0.05）。5.未发现血浆ADMA与其他生化指标的相关性。结论：1.高胰岛素血症加重已患冠心病患者的糖、脂代谢与尿酸代谢障碍。2.高胰岛素血症引起冠心病患者血浆ADMA水平进一步升高,是内皮功能损伤加重的表现；3.合并高胰岛素血症的冠心病患者血浆hs-CRP水平升高,提示高胰岛素血症与慢性炎症有关。第二章高胰岛素血症大鼠血浆ADMA/NO和主动脉SREBP、DDAH变化及与内膜损伤关系目的：第一章临床研究发现合并高胰岛素血症的冠心病患者血浆ADMA水平显着高于单纯冠心病患者与健康对照,提示高浓度胰岛素对内皮的损伤作用。二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）是水解ADMA的关键酶,调节体内ADMA浓度。DDAH启动子区含有能与固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）相结合的胆固醇调节组件（SRE）,提示SREBPs可结合SRE调节DDAH的表达；研究表明：高胰岛素有促进SREBPs表达的作用。探讨高胰岛素血症SD大鼠主动脉SREBPs、DDAH的表达有助于进一步阐述高胰岛素损伤内皮的具体机制。本章研究拟建立高胰岛素血症SD大鼠动物模型,直接阐述高胰岛素对主动脉内膜损伤作用并探讨其可能机制。方法：采用持续皮下注射胰岛素方法建立高胰岛素血症SD大鼠模型（Hins）（N=7）,并设立对照组SD大鼠（Con）（N=7）。大鼠处死前测体重,尾静脉采血测空腹血糖（FBG）；心脏穿刺法留取空腹血标本,全自动生化分析仪测总胆固醇（TC）,甘油三酯（TG）,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）,高敏C反应蛋白（hs-CRP）; ELISA法血浆空腹胰岛素（Fins）,计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）;比色法测血浆NO、高效液相色谱（HPLC）法测血浆ADMA浓度。大鼠处死后立刻开胸,分离升主动脉组织,快速存入液氮,4%甲醛固定。提取大鼠主动脉组织蛋白,Western-Blotting法检测主动脉SREBP-1、SREBP-2, DDAH-1、DDAH-2蛋白表达；Trizol法提取主动脉组织mRNA, RT-PCR法检测上述基因表达。结果：1.Hins组大鼠血浆空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR与甘油三酯（TG）均显着高于Con组大鼠（P<0.05）,高胰岛素血症SD大鼠模型成功。2. Hins组大鼠体重显着性高于Con组大鼠（P<0.05）。3.两组大鼠胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）无统计学差异。Hins组大鼠ADMA、hs-CRP显着高于Con组（P<0.05）,NO显着低于Con组（P<0.05）。4.与Con组大鼠相比,Hins组大鼠主动脉组织SREBP-1、SREBP-2蛋白与基因表达显着升高（P<0.05）,DDAH-1、DDAH-2蛋白与基因表达显着下降（P<0.05）。5.主动脉形态学改变：Con组大鼠主动脉内膜光滑,细胞排列整齐,层次清晰；Hins组大鼠主动脉内膜不规整,细胞排列紊乱。结论：1.持续皮下注射胰岛素可制作高胰岛素血症SD大鼠模型,为研究高胰岛素对机体的影响提供了可行的动物模型；2.高胰岛素血症SD大鼠血浆ADMA浓度升高、N0浓度降低,提示内皮功能受损；3.高胰岛素血症SD大鼠主动脉内膜形态发生改变,为内皮受损表现；4.高胰岛素血症SD大鼠主动脉组织SREBP-1、SREBP-2基因与蛋白表达增加,DDAH1、DDAH2基因与蛋白表达降低,可能是高胰岛素损伤血管内皮新机制。第三章高胰岛素对脐静脉内皮细胞DDAH1、DDAH2基因和蛋白表达的影响及其机制研究目的：高胰岛素血症是心血管事件的重要危险因素,我们前期临床试验和动物实验发现：高胰岛素抑制DDAH基因与蛋白表达,促进SREBPs基因与蛋白表达。在此基础上,本章通过细胞实验,进一步证实高胰岛素对内皮细胞DDAH1和DDAH2基因与蛋白表达的影响,并利用siRNA转染技术,抑制SREBP-1和SREBP-2基因表达,以探讨高胰岛素引起内皮细胞损伤的具体机制。方法：1、采用不同浓度的胰岛素处理人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVEC）,并分为24小时和48小时处理组,测定葡萄糖摄取率,分析不同浓度胰岛素、作用不同时间对细胞摄取葡萄糖能力的影响。2、顺利完成siRNA转染预实验后,将HUVEC分为两大组,分别用于siRNA转染SREBP-1和SREBP-2实验,siRNA转染SREBP-1实验具体分组如下：（1）A1组：正常培养HUVEC48h;（2） B1组：培基中6×10-8mol/L胰岛素培养HUVEC细胞48h；（3）C1组：HUVEC转染siRNA-NC,6R10-8mol/L胰岛素培养48h；（4）D1组：HUVEC转染siRNA-SREBP1,正常培养48h；（5）E1组：HUVEC转染siRNA-SREBP1,6×10-8mol/L胰岛素培养48h。siRNA转染SREBP-2实验具体分组如下：（6）A2组：正常培养HUVEC48h;（7） B2组：培基中6×10-8mol/L胰岛素培养HUVEC细胞48h;（8）C2组：HUVEC转染siRNA-NC,6×10-8mol/L胰岛素培养48h；（9）D2组：HUVEC转染siRNA-SREBP2,正常培养48h；（10）E2组：HUVEC转染siRNA-SREBP2,6×10-8mol/L胰岛素培养48h。细胞经上述处理完毕后,提取各组mRNA和蛋白,Real-Time PCR检钡SREBP-1、SREBP-2、 DDAH1和DDAH2的基因表达,Western-Blot检测上述蛋白表达。结果：1.低浓度胰岛素促HUVEC摄取葡萄糖,随着胰岛素浓度的升高,HUVEC的葡萄糖摄取率逐渐增高,当胰岛素浓度超过一定范围后,随着胰岛素浓度的升高,HUVEC的葡萄糖摄取率反而随之下降。2.6×10-8mol/L胰岛素孵育HUVEC48h显着诱导HUVEC中的SREBP-1和SREBP-2的基因和蛋白表达（P<0.05）,同时显着诱导转染si-RNA-NC组的SREBP-1和SREBP-2的基因和蛋白表达（P<0.05）。3.6×10-8mol/L胰岛素孵育HUVEC48h显着抑制HUVEC的DDAH1、2基因与蛋白表达（P<0.05）,同时显着抑制转染si-RNA-NC组的SREBP1、2基因与蛋白的表达（P<0.05）。4.单纯转染siRNA-SREBP-1和siRNA-SREBP-2组不能上调DDAH1、2基因和蛋白表达,但转染了siRNA-SREBP-1、2的高胰岛素处理组DDAH1、2基因与蛋白的下调作用被显着削弱（P<0.05）。结论：1.高浓度胰岛素抑制人脐静脉内皮细胞摄取葡萄糖,可能与损伤有关；2.高浓度胰岛素促进人脐静脉内皮细胞SREBP-1和SREBP-2的基因和蛋白表达,抑制其DDAH1和DDAH2的基因和蛋白表达；3. siRNA沉默人脐静脉内皮细胞SREBP-1和SREBP-2基因,削弱了高胰岛素对DDAH1和DDAH2的基因和蛋白表达的抑制；4. SREBP/DDAH/ADMA途径参与高浓度胰岛素损伤人脐静脉内皮细胞。
田亚强[7]（2011）在《游离脂肪酸对大鼠血压和心功能的影响及机制研究》文中研究指明第一部分代谢综合征大鼠模型的建立及心功能损害的机制研究背景：代谢综合征（Metabolic Syndrom,MS）是包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、糖脂代谢紊乱等心血管疾病危险因素的一组症候群。应如何评估MS的心血管代谢危险、揭示其发病的关键环节及合理的干预以减少MS所致的心脑血管事件是目前MS研究的热点,也是本课题研究的出发点。由于MS是包括多个危险因素的症候群,寻找一个能够全面准确的模拟人类MS病理生理过程及临床特征的动物模型对于研究MS的重要性是不言而喻的。高脂饮食诱导的MS模型动物在体质量,脂肪组成,随年龄变化和糖代谢途径等方面非常类似于人类,因此高脂饮食诱导的大鼠MS模型是反映MS代谢机制的较为理想的动物模型。心血管事件是MS最重要的终点事件,MS的各个组分对心功能均有影响。研究认为,血游离脂肪酸（FFA）水平升高与MS的心功能损害密切相关。血FFA水平增加可以引起外周组织胰岛素抵抗,在胰岛素抵抗状态下,多重危险因素如高血压、高胰岛素血症等均可导致心功能的损害。当循环血游离脂肪酸升高,超过脂肪组织储存能力和各组织对FFA的氧化能力,过多的FFA以甘油三酯（TG）的形式异位沉积在心脏而造成对心脏的损伤,称为“脂毒性心脏病”。心肌局部组织肾素.血管紧张素系统（RAAS）活化与心肌TG沉积的关系是目前研究的一个方向。心肌局部的RAAS在心肌重塑,心功能改变的过程中起了重要作用。但长期高脂饲养如何引起RAAS系统激活的机制的报道目前尚少,是否与心肌TG异位沉积增加有关呢?这也是本文研究的一个重要内容。我们认为脂代谢紊乱和肥胖是MS的始动因素,为此本课题组采用动物实验的方法,应用以猪油为主要成分制备高脂饲料,选用饲养24周作为干预时间,以期构建具有人类MS特点的动物模型,深入研究MS各组分的特点,关注肥胖、血压、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂、FFA等多因素之间的复合作用,应用高频多普勒超声心动图和多导生理记录仪来评价各组SD大鼠的心功能,并研究心肌TG异位沉积对心功能的损害的机制及与心肌局部RAAS激活的关系。目的：1.建立高脂饲养SD大鼠MS的动物模型。2.观察此模型MS各组分的特点。3.应用心脏形态学和超声心动图评价MS大鼠心脏结构和功能的变化。4.研究MS大鼠心功能损害的机制。方法：8周龄雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠92只,根据随机数字分为两组：正常对照组（NC组）n=32只,代谢综合征组（MS组）n=60只。NC组以大鼠普通饲料饲养,MS组以高脂饲料饲养,24周后,截尾法取血测定胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、醛固酮和血管紧张素Ⅱ,取MS组12只,NC组8只大鼠,行动静脉插管术并应用正常血糖高胰岛素钳夹术评价胰岛素敏感性,应用多导生理记录仪评价大鼠心功能后处死动物,取大鼠心肌组织进行实验,并测定心肌TG含量和内脏脂肪重量。实验过程中观察以下指标：①各组大鼠每周测量体重、血糖及应用单通道自动无创血压测试系统测量尾动脉血压一次。②实验末,两组各取12只大鼠行IPGTT实验。③实验末两组各取12只大鼠行超声心动图检查。④应用苦味酸天狼猩红染色和偏振光检查观察心肌组织。⑤免疫组织化学检测血管紧张素原Ⅱ、血管紧张素Ⅱ1型受体和血管紧张素Ⅱ2型受体在大鼠心肌组织中的表达。⑥实时荧光定量PCR检测心脏组织中肾素、血管紧张素原Ⅱ、血管紧张素转换酶和血管紧张素Ⅱ1型受体、血管紧张素Ⅱ2型受体mRNA表达。结果：1.大鼠体重、血压和内脏脂肪含量饲养至第24周时,与NC组相比,MS组不但体重增加了31.5%（P<0.01）且出现了典型的腹型肥胖,内脏脂肪重量占体重的百分比明显增高（10.6%±2.7%vs 5.1%±1.1%,P<0.01）。MS组大鼠收缩压也有明显升高（155.4±6.6 mmHg vs.132.1±5.3mmHg, P<0.01）。2大鼠空腹血糖、胰岛素、FFA、IPGTT、正常血糖高胰岛素钳夹试验结果24周后,MS组大鼠空腹血糖水平明显升高,但未达到糖尿病的诊断标准,MS组空腹血糖、胰岛素、FFA、TG分别比NC组升高了19.3%（P<0.05）、300%（P<0.01）、105%（P<0.01）和43.75%（P<0.01）。MS组大鼠早时相胰岛素分泌功能受损,胰岛素分泌高峰延迟。腹腔注射糖耐量受损,腹腔糖耐量试验在120min时血糖有显着性差异（P<0.05）MS组大鼠较NC组GIR显着降低（P<0.01）。提示：应用高脂饮食成功诱导了MS大鼠模型。3心功能3.1左心室重量指数与NC组比较,MS组大鼠左心室重量指数明显增大（P<0.01）。3.2多普勒超声心动评价二组大鼠心脏功能的变化（1）MS组与NC组相比,大鼠左室心腔扩大,室壁增厚,左室舒张末期径（LVDd）和收缩末期内径（LVDs）明显增加。（2）与NC比较,MS组左心室后壁收缩末期厚度（Ts）、左心室后壁舒张末期厚度（Td）明显均增加（P）<0.01)；射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）、心指数（CI）显着降低,分别降低了10.6%、49.5%和19.8%（P<0.01）,而二组室壁收缩增厚率（ΔT%）、心率（HR）没有统计学差异（P>0.05）。3.3 MS组的左室最大收缩速率（+dp/dtmax）和左室最大舒张速率（-dp/dtmax）较NC组分别降低了约30%（P<0.01）。提示：MS大鼠存在心功能损害。4心肌TG含量与NC组相比,MS组大鼠心肌TG含量明显增加（P<0.01）。提示：MS大鼠存在心肌TG异位沉积。5组织病理改变心脏狼红染色显示,NC组心肌形态正常,肌纤维排列规整；壁内小动脉管腔和管壁的比例正常,在偏振光显微镜下观察可见胶原纤维少量增生,以Ⅲ型胶原纤维为主。MS组心肌细胞肥大,排列紊乱,壁内小动脉管壁增厚,管腔狭窄,在偏振光显微镜下观察可见有大量的胶原纤维围绕心肌细胞,以Ⅰ型胶原纤维为主,胶原纤维网断裂、排列紊乱。在形态学水平上提示MS大鼠存在心功能损害。6 RAAS系统研究6.1血清学水平比较MS组大鼠血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）水平较NC组分别增加了124%和40.64%（P<0.01）。6.2免疫组织化学检测和NC组相比,MS组Angll和AT1的表达明显增强,胞浆中棕黄色目标染色明显增强,IOD值明显升高（均P<0.01）。MS组AT2的表达明显减弱,胞浆中棕黄色目标染色明显减弱,IOD明显降低（P<0.01）。6.3 Real-time PCR检测mRNA表达和NC组比较,MS组心肌组织Angll和ACEmRNA表达分别增加133.6%（P<0.01）和102.8%（P<0.01）, Renin mRNA表达增高27.4%（P<0.05）, AT1 mRNA表达增高7.4%（P>0.05）, AT2mRNA表达降低71.4%（P<0.01）。相关性分析显示心肌TG含量与AngⅡmRNA呈正相关（r=0.467,P<0.05）,而与AT2 mRNA呈负相关（r=-0.376,P<0.05）。提示心肌TG异位沉积引起心肌局部RAAS的激活有关。结论：1本课题全部选用雄性SD大鼠,应用以猪油为主要成分制备高脂饲料,选用饲养24周作为干预时间,成功的构建了与人类MS具有高度相似性的MS大鼠模型,并深入的研究了MS各组分的特点。2应用心脏形态学和超声心动图结果显示MS大鼠出现心脏收缩和舒张功能受损。3在血清学、分子生物学和免疫组织化学的水平上证实MS大鼠心功能受损的机制与心肌TG异位沉积引起心肌局部RAAS的激活有关。第二部分吡格列酮对代谢综合征大鼠血压和心功能的影响背景：高血压发生的病因复杂,传统上高血压被分为原发性和继发性高血压,前者约占90%以上,一些代谢危险因素如肥胖、糖脂代谢异常、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等均为原发性高血压的主要危险因素,并且愈来愈多的研究显示血压只是高血压相关疾病链中的一个重要或关键环节。Pool最早于1993年提出代谢性高血压的概念,此种高血压常与代谢危险因素共存,且与代谢异常有明确因果关系,并排除了继发性高血压,通过改善代谢危险因素有助于血压控制。代谢性高血压患者的降压治疗除应用标准降血压药物之外,还应注意改善胰岛素敏感性,纠正糖、脂代谢紊乱等治疗。理想的药物选择应在降低血压的同时,对代谢紊乱、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化亦起有益的作用。国内外大量的临床和动物实验研究证实噻唑烷二酮类药物具有降低血压的作用,但噻唑烷二酮类药物能否作为降压药物在临床得到正式和广泛的应用仍有许多理论和实践问题需要得以解决,其中之一就是此类药物是否具有心血管保护作用。我们在课题的第一部分应用高脂饲料喂养SD大鼠24周,成功的建立了与人类MS具有高度相似性的MS大鼠模型,通过心脏形态学和超声心动图结果显示MS大鼠出现心脏收缩和舒张功能受损,并证实大鼠心功能损害的机制与心肌TG异位沉积相关。我们实验中选择的是应用吡格列酮原粉以10mg.kg-1·d-1的剂量对MS大鼠进行干预,目的是观察噻唑烷二酮类药物是否能降低代谢性高血压及对代谢综合征大鼠的心功能是否有保护作用。目的：1.观察吡格列酮能否降低高脂诱导MS大鼠的代谢性高血压及其可能的机制。2.用心脏形态学和超声心动图检测吡格列酮干预后MS大鼠心脏结构和功能的变化,评价吡格列酮对MS大鼠的心功能是否有保护作用。方法：第一部分的实验动物经干预24周后,进入本部分的大鼠有：NC组19只,分为NC组（正常对照组,11只）,NP组（普通饲料加吡格列酮10mg.kg-1·d-1灌胃组,8只）；MS组大鼠分为MC组（高脂饲料加生理盐水灌胃组,6只）,MP组（高脂饲料加吡格列酮10mg.kg-1·d-1灌胃组,8只）,实验过程中,每周测量大鼠血糖、体重和血压,干预六周后,观察以下指标：（1）截尾法取血测定胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸。（2）测定24小时尿钠。（3）实验末所有实验大鼠行超声心动图检查。（4）取NC组4只,NP组6只,MP组6只,MC组6只大鼠行动静脉插管术并应用正常血糖高胰岛素钳夹术评价胰岛素敏感性。（5）取NC组4只,NP组6只,MP组6只,MC组6只大鼠行多导生理记录仪检查后,取大鼠心肌组织进行实验,并测定心肌TG含量和内脏脂肪重量,并应用苦味酸天狼猩红染色和偏振光检查观察心肌组织。结果：1体重和内脏脂肪吡格列酮干预前、后NC组和NP组体重和内脏脂肪重量均无明显差异（P>0.05）。吡格列酮干预后开始的前两周,MP组较MC组体重有小幅上升,但差别无统计学意义（P>0.05）。实验结束时,两组体重差别无统计学意义（P>0.05）,但与MC组相比,MP组内脏脂肪重量明显降低（52.96±2.12g, n=6 vs 71.74±1.93g,n=6,P<0.05）。提示：吡格列酮无明显的增重作用,并且能减少内脏脂肪重量。2血压吡格列酮干预前、后NC组和NP组血压无明显差异（P>0.05）。吡格列酮干预前MC组和MP组血压无明显差异（153.5±1.7mmHg vs.155.0±1.2mmHg,P>0.05）。吡格列酮干预2周后MP组收缩压开始明显下降,至干预四周时降压幅度达12.8±1.9mmHg（P<0.01）。至干预六周时,MP组大鼠收缩压较MC组显着降低（152.4±2.7 mmHg vs.141.2±3.1 mmHg, P<0.01）,但各组分别较干预第四周时的血压无明显变化。提示：吡格列酮能够明显降低代谢性高血压。3正常血糖高胰岛素钳夹试验吡格列酮干预前、后NC组和NP组GIR无明显差异（P>0.05）。吡格列酮干预前MC组和MP组GIR无明显差异（P>0.05）；吡格列酮干预后MP组大鼠GIR明显改善（11.36±1.0 mg/kg/min vs 6.71±0.6 mg/kg/min P<0.05）。提示：吡格列酮能够明显改善MS大鼠外周组织的胰岛素抵抗。4 24小时尿钠水平吡格列酮干预前、后NC组和NP组24小时尿钠无明显差异（P>0.05）。吡格列酮干预前MC组和MP组24小时尿钠无明显差异（P>0.05）,与MC组相比,MP组大鼠在吡格列酮干预6周后24h尿钠显着上升（0.33±0.03mmol/24h vs.0.93±0.13mmol/24h, P<0.05）。提示：毗格列酮可以减轻MS大鼠钠水潴留。5空腹FFA、空腹血糖、空腹胰岛素吡格列酮干预前、后NC组和NP组血TG、血浆Ins及FFA均无明显差异（P>0.05）。吡格列酮干预前MC组和MP组血TG、血浆Ins及FFA均无明显差异。吡格列酮干预后,MP组血TG、血浆Ins及FFA水平分别降低了20.6%、42.7%和20.2%,两组差别有统计学意义（P<0.01）。提示：吡格列酮可以改善MS大鼠高游离脂肪酸血症,降低血胰岛素水平。6心功能6.1左心室重量指数吡格列酮干预后,NP组与NC组的左心室重量指数无明显差异（P>0.05）。吡格列酮干预后MP组较MC组左心室重量指数增大,两者差别无统计学意义（MP:81.1%±4.2% vsMC:77.6%±4.2%）。6.2多普勒超声心动图结果NP与NC组比较,心功能指标无明显差异。MP组干预后EF、FS、CI显着增高,分别升高了7.1%、67.2%和7.9%（P<0.01）,各组的HR、ΔT%没有统计学差异（P>0.05）。6.3左室最大收缩速率（+dp/dtmax）和左室最大舒张速率（-dp/dtmax）NP组与NC比较,左室最大收缩速率（+dp/dtmax）和左室最大舒张速率（-dp/dtmax）无明显差异（P>0.05）.。与MC组比较,MP组的（+dp/dtmax） （MP: 4589.0±623.1, n=6vsMC:3589.4±615.6, n=6）及（-dp/dtmax） （MP:4786.2±632.1, n=6vs MC:3768.9±621.8,n=6）均有明显改善（P<0.01）。提示：吡格列酮能够明显改善MS大鼠的心功能。7心肌TG含量吡格列酮干预后,NC组和NP组心肌TG含量差别无统计学意义。MP组心肌TG含量较MC组降低了37.1%（P<0.01）。提示：吡格列酮能够改善MS大鼠的心肌TG异位沉积。8组织病理改变8.1主动脉H&E染色及偏振光镜下观察MC组胶原纤维明显增生,以Ⅰ型胶原纤维为主。MP组动脉内膜完整,动脉壁增厚减轻,未见明显胶原纤维沉着。8.2心脏狼红染色及偏振光镜下观察MC组心肌细胞肥大,排列紊乱,在偏振光显微镜下观察可见有大量的胶原纤维围绕心肌细胞,以Ⅰ型胶原纤维为主。MP组胶原纤维增生情况较MC组明显改善。提示：吡格列酮能改善MS大鼠的心肌纤维化。结论：1吡格列酮降压作用较为显着,虽然起效略缓,但中长期疗效较稳定。并推测吡格列酮的缓慢降压的模式是通过间接方式而发挥了降压作用,此种间接方式是改善了胰岛素抵抗和/或降低了代偿性高胰岛素血症。2研究提示吡格列酮不会持续增重,且有改善钠水潴留的作用,推测与血清胰岛素水平的下降有关。3心脏形态学和超声心动图结果显示吡格列酮干预后MS大鼠心肌纤维化减轻,心脏收缩和舒张功能均较前改善。4 MS大鼠心功能损害改善的机制与吡格列酮能够降低血中FFA水平,减轻心肌TG异位沉积有关。第三部分高胰岛素血症对MS大鼠血压的影响及其机制研究背景：在长期的临床实践中,我们注意到在糖尿病前期患者血压水平高者在患糖尿病之后血压反而下降。流行病学资料已证实虽然糖耐量减低者和2型糖尿病胰岛素抵抗程度相似,但前者的血胰岛素水平却远远高于后者,当糖尿病前期发展到糖尿病阶段时,其胰岛素抵抗的程度并未减弱或反而增加,而胰岛素水平却会有大幅度下降,也许是这种胰岛素水平的下降导致血压有所降低。由此,有科学家推测糖尿病前期的高胰岛素血症在血压升高方面发挥了重要作用。但高胰岛素血症对血压是否有影响目前仍存有争议,研究代偿性高胰岛素血症本身是否能够升高血压及可能的机制,也是本部分研究的主要目的。本研究在第一部分中给予正常SD大鼠高脂饮食造成代谢综合征模型（胰岛素抵抗和高胰岛素血症共存）,发现大鼠血压明显升高。在第二部分证实吡格列酮能降低代谢综合征大鼠的血压,虽然起效略缓,但中长期疗效较稳定。并推测吡格列酮的缓慢降压的模式是通过间接方式而发挥了降压作用,而此种间接方式是究竟是因为改善了胰岛素抵抗和/或降低了代偿性高胰岛素血症,将是本部分研究的主要内容。所以在本部分中,我们拟构建三种模型：①IR+高胰岛素血症；②应用STZ消除高胰岛素血症,IR无改善；③造成外源性高胰岛素血症,IR无改善。目的是观察高胰岛素血症本身是否对血压会有影响。胰岛素抵抗和/或高胰岛素血症与高血压的关联机制十分复杂,在本课题的第二部分已经探讨过主要与交感神经系统兴奋性增加、肾脏水钠潴留增加及刺激血管平滑肌细胞的增殖等因素有关。我们在本部分研究中通过高胰岛素血症对钠水潴留、交感神经系统、RAAS系统和ET-1的影响等几个方面以探讨高胰岛素血症导致血压升高的机制。目的：1.构建动物模型：①IR+高胰岛素血症；②内源性高胰岛素血症被消除+IR；③外源性高胰岛素血症+IR。2.观察高胰岛素血症本身是否对血压会有影响。3.通过高胰岛素血症对钠水潴留、交感神经系统、RAAS系统和ET-1的影响以探讨高胰岛素血症导致血压升高的机制。方法：24周后,进入本部分研究的大鼠有MS组29只,NC组7只。MS组大鼠随后分为：1.MS组（代谢综合征组,6只）：继续应用同论文—成分的高脂饲料喂养。2.DM组（23只）：先给予链脲佐菌素按15mg-1.kg-1的剂量腹腔注射造成糖尿病,消除高胰岛素血症,继续高脂饲养三周。在成模过程中,有5只大鼠死亡,取其中的6只大鼠行正常血糖高胰岛素钳夹试验。之后DM组大鼠再分为：①HI组（10只）：给予甘精胰岛素（来得时）2-4U 1次/日皮下注射3周,将血糖水平控制在5-8mmol/L左右,造成外源性高胰岛素血症,再取其中6只大鼠行正常血糖高胰岛素钳夹试验。②DS组（8只）：给予等量生理盐水皮下注射3周,再取其中6只大鼠行正常血糖高胰岛素钳夹试验。观察以下指标：①每周监测大鼠血压和心率；②测定各组大鼠空腹血清胰岛素水平；③测定各组大鼠24小时尿钠水平；④测定血清内皮素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平；⑤各组大鼠主动脉H&E染色及偏振光的病理改变；⑥免疫组织化学检测动脉中AT1R、ET-1表达；⑦实时荧光定量PCR方法比较各组大鼠主动脉中AT1R、ET-1、ETAR mRNA表达水平。结果：1血压及心率应用STZ腹腔注射造成糖尿病3周后,DM组大鼠收缩压下降了20.9±3.3mmHg（P<0.01）;而DM组大鼠的心率与STZ干预前相比并无显着性差异（P>0.05）；应用甘精胰岛素干预3周后,与DS组相比,HI组大鼠收缩压明显上升,幅度为17.5±3.2 mmHg （P<0.01）。HI组大鼠心率比DS组也明显升高（P<0.05）。提示：消除内源性高胰岛素血症可以降低MS大鼠的高血压,而外源性高胰岛素血症可以引起血压的升高。2正常血糖高胰岛素钳夹试验应用STZ腹腔注射造成糖尿病3周后,与MS组相比,DM组稳定状态下平均GIR无显着性变化（P>0.05）。应用甘精胰岛素3周后,与DS组相比,HI组大鼠稳定状态下平均GIR无显着性变化（P>0.05）。提示：在血压的波动过程中,胰岛素抵抗无变化。3空腹胰岛素水平应用STZ组造成糖尿病3周后,DM组大鼠空腹胰岛素水平较干预前相比明显下降（32.45±6.59μIU/mL vs.119.63±14.86μIU/mL,P<0.01）。应用甘精胰岛素治疗3周后,HI组大鼠空腹胰岛素水平较DS组明显上升（120.20±20.57μIU/mL vs.38.86±7.82μIU/mL, P<0.01）。提示：胰岛素水平和血压的变化具有同步性。4 24小时尿钠应用STZ造成糖尿病3周后,DM组大鼠24h尿钠明显上升（0.59±0.09 mmol/24h vs.0.26±0.03mmol/24h, P<0.05）。应用甘精胰岛素3周后,HI组大鼠24h尿钠明显下降（0.33±0.05 vs.0.62±0.07mmol/24h, P<0.05）。提示：尿钠和血压、胰岛素水平的波动一致。5内皮素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮5.1 ET-1饲养至24周时,MS组大鼠ET-1水平显着高于NC组（2.29±0.13 pmol/1 vsl.57±0.07pmol/l, P<0.05）。应用STZ组造成糖尿病3周后,DM组大鼠ET-1水平较干预前相比明显下降（1.56±0.08pmol/l vs.2.26±0.13pmol/l, P<0.05）.应用甘精胰岛素3周后,HI组大鼠ET-1水平较DS组明显上升（2.23±0.19 pmol/l vs.1.58±0.09pmol/l, P<0.05）。提示：内皮素和血压、胰岛素水平的波动一致。5.2 NE饲养至24周时, MS组大鼠NE水平显着高于NC组（319.4±61.4pg/mlvs105.5±19.7pg/ml, P<0.05）。应用STZ造成糖尿病3周后,DM组大鼠NE水平较干预前相比明显下降（120.2±27.1 pg/ml vs.325.4±66.4pg/ml, P<0.05）。应用甘精胰岛素3周后,HI组大鼠NE水平较DS组明显上升（232.3±52.8pg/ml vs.115.6±21.7pg/ml, P<0.05）。提示：交感神经系统参与了高血压的发生。5.3 AngⅡ饲养至24周时,MS组大鼠AngⅡ水平显着高于NC组（201.5±23.1 pg/ml vs. 89.0±12.2pg/ml, P<0.05）.应用STZ组干预前后,大鼠AngⅡ水平无明显差异（P>0.05）。应用甘精胰岛素干预前后,大鼠AngⅡ水平无明显差异（P>0.05）。5.4 ALD饲养至24周时,MS组大鼠ALD水平显着高于NC组（1349.6±42.4 pg/ml vs 957.9±49.2pg/ml, P<0.05）。应用STZ组干预前后,大鼠ALD水平无明显差异（P>0.05）。应用甘精胰岛素干预前后,大鼠ALD水平无明显差异（P>0.05）。提示：RAAS系统在MS大鼠血压上升中起了重要作用,而在胰岛素抵抗相似的情况下高胰岛素血症引起的高血压与RAAS系统关联不明显。6主动脉中AT1、ET-1蛋白表达6.1饲养至24周时,MS组AT1、ET-1的表达比NC组明显增强,IOD值明显升高（P<0.05）。6.2应用胰岛素干预后,HI组主动脉ET-1的表达比DS组明显增强（P<0.05）。而DS组及HI组主动脉AT1的表达相比较无显着性差异（P>0.05）。7实时荧光定量PCR主动脉AT1、ET-1、ETARmRNA的表达7.1 MS组主动脉AT1、ET-1、ETAR mRNA相对表达分别为1.503±0.13、1.397±0.12、1.711±0.15与NC组相比,差别均有统计学意义（P<0.05）。7.2 AT, mRNA表达：HI组AT1 mRNA相对表达为1.086±0.08,与DS组相比,差别没有统计学意义（P>0.05）。7.3 ET-1 mRNA表达：HI组主动脉ET-1 mRNA相对表达为1.302±0.11与DS组相比,差别有统计学意义（P<0.05）。7.4 ETAR mRNA表达：HI组主动脉ETARmRNA相对表达为1.586±0.14,与DS组相比,差别有统计学意义（P<0.05）。结论：1.本研究发现MS大鼠血压和胰岛素水平的变化具有同步性,具体体现为正常血压（无胰岛素抵抗,无高胰岛素血症）→血压升高（胰岛素抵抗,高胰岛素血症）→血压下降（胰岛素抵抗不变,无高胰岛素血症）→血压再次升高（胰岛素抵抗不变,高胰岛素血症）,从而得出高胰岛素血症本身即可导致高血压的观点。2.高胰岛素血症引起血压升高的机制与高胰岛素血症减少尿钠排泄,使交感神经系统兴奋性增加,使血管张力增强,及导致内皮素合成与释放增多有关。推测胰岛素在血压升高中扮演的角色更倾向于是一个增速剂。3.对临床工作的启示是对1型和2型糖尿病应用胰岛素治疗过程中应尽量避免医源性高胰岛素血症导致的血压升高。第四部分高游离脂肪酸血症对血压的影响及机制研究背景和目的：目前的一些研究表明高FFA血症是胰岛素抵抗在高血压发病机制中的作用环节之一。虽然高FFA血症导致血压升高的机制尚未明确,但体外研究发现高FFA可抑制内皮细胞内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性及内皮依赖性血管舒张功能（EDV）。然而,血中FFA水平升高是否能独立抑制活体主动脉内皮细胞eNOS活性和表达及EDV尚缺乏直接证据,高FFA血症导致的血压升高及其引起的EDV受损两者之间的关系及是否与氧化应激有关目前尚不明确,还需要进一步探讨。多个研究已经证实脂代谢紊乱是MS的始动因素,在本部分的研究中将通过短期输注脂肪乳急性升高血中FFA水平,观察升高FFA水平是否可导致大鼠血管内皮细胞NO产生减少及内皮依赖性血管舒张功能受损,而高FFA血症导致的高血压是否与此有关,并探讨氧化应激在高FFA血症所致的血压升高中的作用。方法：将12周龄雄性SD大鼠随机分成三组：NC组（对照组,20只）,FFA组（游离脂肪酸组,22只）及NAC组（N-乙酰半胱氨酸组,23只）。NC组大鼠经颈静脉插管输注生理盐水（18μl/min）4小时,FFA组大鼠采用20%脂肪乳（18μl/min）+肝素（0.72IU/min）输注4小时,NAC组大鼠给予20%脂肪乳（18μl/min）+肝素（0.72IU/min）+NAC（2.76μmol/kg/min）输注4小时。观察以下指标①应用多导生理记录仪记录输注过程中大鼠血压变化；②正常血糖高胰岛素钳夹试验,评价外周组织胰岛素抵抗程度；③处死大鼠后取出主动脉置于器官浴槽中,观察离体主动脉环对乙酰胆碱或硝普钠的舒张反应,以评价内皮依赖性/非依赖性血管舒张（EDV/EIV）功能；④测定血中FFA、活性氧（ROS）、还原型谷胱甘肽（GSH）、NO2-/NO3-水平；⑤采用实时荧光定量PCR方法比较三组大鼠主动脉eNOSmRNA表达水平。结果：1.FFA组血FFA水平显着高于NC组（P<0.05）。2.经过4小时脂肪乳+肝素输注,FFA组大鼠血压明显升高,收缩压（SBP）上升了11.5±2.2mmHg,舒张压（DBP）上升了6.0±1.2mmHg,而NAC组血压没有明显变化。3.FFA组葡萄糖输注率（GIR）为5.3±0.6 mg/kg/min,明显低于NC组13.4±0.5 mg/kg/min（P<0.01）, NAC组与NC组相比没有显着性差异。4.FFA组对乙酰胆碱的舒张反应明显受损,对硝普钠的舒张反应与NC组比无明显差别。5.FFA组血ROS水平明显高于NC组（864.3±135.4 U/mL vs.452.4±90.5 U/mL,P<0.05）,血GSH水平明显低于NC组（153.1±55.9 mg/L vs.171.9±60.5 mg/L, P<0.05）,NAC组与NC组无明显差别。6.FFA组与NC组相比,血NO2-/NO3-水平明显降低（14.3±1.9μmol/l vs. 19.3±2.9μmol/l, P<0.05）, eNOS mRNA表达降低41.2%（P<0.05）；NAC组与FFA组相比,血NO2-/NO3-水平明显升高,（17.9±1.6μmol/l vs. 14.3±1.9μmol/l, P <0.05）, eNOS mRNA表达上升30.5%（P<0.05）。结论：高游离脂肪酸血症可诱发高血压,可能是通过抑制内皮细胞eNOS mRNA表达从而导致内皮依赖性血管舒张功能受损,其机制与高游离脂肪酸血症所诱导的胰岛素抵抗有关,氧化应激在其中起了重要的作用。
杨剑[8]（2009）在《胰岛素对肾脏近曲小管多巴胺D5受体表达与功能的调节在尿钠代谢中的作用研究》文中研究表明一、研究背景国家卫生部组织的居民营养和健康状况调查资料显示,随着营养饮食等生活方式的不断改变,高血压、糖尿病、肥胖及代谢综合征等慢性疾病的发病率呈现逐年上升趋势。近年来循证医学发现,胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）在高血压、糖尿病等慢性疾病的发生发展以及靶器官损害中扮演着重要角色。胰岛素抵抗是指胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低,机体为了保持内在环境稳定和血糖正常,代偿性地引起高胰岛素血症（Hyperinsulinemia）。许多患者在表现胰岛素抵抗的同时,往往伴随高胰岛素血症,通过引起肾脏的水钠潴留以及促进血管平滑肌细胞增殖等生理作用在高血压等多种疾病的发生发展及其靶器官损害中发挥重要的作用。目前认为,胰岛素抵抗及其伴随的高胰岛素血症是高血压、糖尿病等多种疾病的异常生理状态与共同危险因素,肾脏是上述疾病及其并发症的重要靶器官之一,对钠水代谢的影响便是其作用的主要效应之一。稳定的水钠代谢平衡是正常人体应具备的最基本营养状态与正常生理状态之一。肾脏作为人体负责水钠排泄的重要器官,它可以调节尿钠重吸收,稳定机体的水电解质平衡,从而影响血压的变化,水钠代谢的失衡将直接导致血压的升高,比如原发性高血压（Essential hypertension）病人体内存在的水钠潴留就是一个普遍现象。肾脏对尿钠排泄的调节作用是近年医学研究的热点之一。尿钠排泄受到多种体液因素的调节影响,其中,多巴胺、胰岛素与各自受体的作用在尿钠排泄中的作用均值得关注。近年来,多巴胺在调节尿钠排泄及血压方面的重要作用逐渐为人们所认识。多巴胺通过其相应的多巴胺受体在肾脏中发挥利钠排水的作用。当体内钠负荷超载时,肾脏的多巴胺受体负责超过50%的钠排泄,从而在水钠代谢平衡以及血压的调控等方面发挥了重要的作用。高血压状态下,多巴胺受体介导的利尿排钠作用明显障碍。多巴胺受体分为D1类（D1、D5）、D2类（D2、D3、D4）受体两大类型。肾脏近曲小管（Renal proximal tubule, RPT）是多巴胺重要的合成部位之一,而此部位的尿钠排泄效应主要是由多巴胺D1类受体完成。近年来的研究表明,多巴胺D5受体在调节尿钠排泄、保持机体水电解质平衡、调控血压等方面具有重要作用。多巴胺D5受体在RPT段有丰富的表达,并且多巴胺D5受体与多巴胺的亲和能力要高于多巴胺D1受体;多巴胺D5受体介导的利钠排水的生理效应也已得到基因敲除小鼠实验结果的支持。另外,多巴胺D5受体还可以通过与其他水钠代谢与血压调节系统相互作用,参与肾脏尿钠排泄和血压的调节,如多巴胺D5受体可以影响肾脏的氧化应激、多巴胺D5受体介导了多巴胺D1类激动剂对肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system,RAS）的血管紧张素II受体1（AT1R）的降解作用、多巴胺D5受体还可以通过与G蛋白亚基Gα12和Gα13的相互联系影响NHE3的活性等。目前仅有少量研究发现胰岛素与多巴胺受体亚型之间具有一定的相互作用。但是,作为在尿钠排泄等诸多方面发挥重要作用的多巴胺D5受体,是否也与胰岛素之间具有一定的作用并未见报道。根据多巴胺受体之间具有的一定的功能相似性,而且胰岛素受体与多巴胺D5受体都在肾脏中具有良好的表达,多巴胺D5受体与胰岛素受体同属于膜受体,多巴胺与胰岛素与各自受体的结合将从相反的方面影响水钠排泄:即多巴胺D5受体介导了尿钠排泄,而胰岛素则将导致水钠潴留。因此,我们推测胰岛素可能通过胰岛素受体对多巴胺D5受体在肾脏的表达具有影响;进一步,胰岛素通过影响多巴胺D5受体的表达将可能影响到多巴胺D5受体介导的尿钠代谢功能,进而对肾脏尿钠排泄、机体水电解质平衡以及血压水平的高低等产生一定影响;而且,这样的影响或调节作用在正常与异常的生理状态下（高血压）可能会存在有一定的差异。因此,基于以上分析,本课题在正常血压WKY大鼠（Wistar-Kyoto rat）与自发性高血压大鼠（Spontaneous hypertensive rat,SHR）来源的肾脏近曲小管上皮细胞中研究了胰岛素对多巴胺D5受体表达的影响;在多巴胺D5受体转染的HEK293细胞（HEK-D5）中研究了胰岛素对多巴胺D5受体介导的尿钠代谢功能的影响,并在转染多巴胺D1受体反义寡脱氧核苷酸（Antisense oligodeoxyribonucleotide,AS-ODN）的WKY与SHR的RPT细胞中对该效应进行了对比;同时,利用激光共聚焦、免疫沉淀等方法研究了多巴胺D5受体与胰岛素受体之间在RPT细胞中可能存在的共表达以及物理连接,并深入探讨了胰岛素对多巴胺D5受体作用中可能涉及的分子机制。以上问题的解决,将有助于揭示胰岛素与多巴胺D5受体在调节尿钠重吸收,稳定机体水电解质平衡以及血压水平等方面相互制约的彼此作用,具有重要的生理意义;进一步丰富和完善胰岛素抵抗在原发性高血压中引起肾脏尿钠排泄障碍以及血压失调的作用机理;同时,对于胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压等异常生理状态下的肾脏靶器官的损害及保护提供重要的理论依据。二、研究内容和方法1.以WKY及SHR大鼠的RPT细胞株作为研究对象,采用免疫印迹与免疫组织化学方法观察胰岛素对RPT细胞中多巴胺D5受体蛋白表达的影响,应用RT-PCR方法研究胰岛素对多巴胺D5受体mRNA水平的改变,对比以上蛋白与mRNA水平的表达变化在WKY及SHR大鼠的RPT细胞中的差异。2.以HEK293细胞以及多巴胺D5受体转染的HEK293细胞（HEK-D5）为研究对象,分别观察多巴胺D1类受体激动剂fenoldopam与胰岛素对Na+-K+-ATP酶活性的影响,并研究在预刺激胰岛素情况下,fenoldopam对HEK-D5细胞中Na+-K+-ATP酶活性作用的变化。3.利用反义寡核苷酸技术对RPT细胞中的多巴胺D1受体进行阻断。然后,分别在转染多巴胺D1受体AS-ODN的WKY与SHR的RPT细胞中,观察多巴胺D1类受体激动剂fenoldopam对Na+-K+-ATP酶活性的影响,并研究在预刺激胰岛素情况下,fenoldopam对细胞Na+-K+-ATP酶活性作用的变化,并对比该变化在WKY与SHR细胞中是否具有一定的差异。4.以WKY大鼠的RPT细胞作为研究对象,观察在分别预先阻断酪氨酸激酶、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）以及蛋白激酶C（PKC）等信号途径的情况下,胰岛素对多巴胺D5受体调节作用的变化,深入探讨胰岛素作用多巴胺D5受体的可能分子信号途径。5.以WKY及SHR大鼠的RPT细胞株作为研究对象,采用激光共聚焦显微镜技术观察多巴胺D5受体和胰岛素受体在RPT细胞上的各自表达情况以及两种受体是否存在受体共存现象。6.利用免疫沉淀方法,检测WKY及SHR大鼠的RPT细胞中多巴胺D5受体和胰岛素受体是否存在物理连接,胰岛素作用后,物理连接是否发生改变,并对比这样的改变在WKY及SHR大鼠的RPT细胞中是否具有一定差异。7.利用免疫印迹方法观察胰岛素作用WKY及SHR大鼠的RPT细胞中后,对胰岛素受体自身表达状态的改变,并比较该变化在WKY及SHR大鼠的RPT细胞中是否具有一定差异。三、研究结果1.胰岛素通过胰岛素受体可以提高正常血压大鼠（WKY）来源RPT细胞中的多巴胺D5受体的蛋白表达,其作用呈现一定的浓度与时间依赖性关系;但是,在自发性高血压大鼠（SHR）来源的RPT细胞中,胰岛素却降低了多巴胺D5受体的蛋白表达,其作用效果同样随着作用浓度的增加与时间的延长而增强。在基础状态下,SHR的RPT细胞多巴胺D5受体蛋白表达要低于WKY细胞。而且,不论是在WKY还是SHR细胞中,胰岛素对多巴胺D5受体的影响均伴有mRNA水平的变化。2.在多巴胺D5受体转染的HEK293细胞（HEK-D5）中,胰岛素短时间作用可以显着提高细胞的Na+-K+-ATP酶活性,增强尿钠重吸收效应;但是胰岛素长作用24h后,洗脱胰岛素并换为无胰岛素培养基放置3h,细胞的Na+-K+-ATP酶活性可以恢复到正常水平,与对照相比没有明显差异。3.在多巴胺D5受体转染的HEK293细胞（HEK-D5）中,多巴胺D1类受体激动剂fenoldopam可以通过与多巴胺D5受体的作用,明显降低HEK-D5细胞的Na+-K+-ATP酶活性,发挥多巴胺D5受体介导的尿钠排泄作用;但是与之相反的是,fenoldopam对HEK293细胞的Na+-K+-ATP酶活性并没有显着影响。4.在多巴胺D5受体转染的HEK293细胞（HEK-D5）中,相对于单独的fenoldopam对细胞Na+-K+-ATP酶活性的降低效应,胰岛素预先处理细胞24h后,可以增强多巴胺D5受体介导的降低Na+-K+-ATP酶活性的生理功能,加强了多巴胺D5受体介导的尿钠排泄效应。5.多巴胺D1受体反义寡脱氧核苷酸可以有效阻断RPT细胞中多巴胺D1受体的表达。在转染多巴胺D1受体反义寡脱氧核苷酸的WKY的RPT细胞中,胰岛素预先作用可以增强fenoldopam对细胞Na+-K+-ATP酶活性的降低效应;在转染多巴胺D1受体反义寡脱氧核苷酸的SHR的RPT细胞中,胰岛素预先作用后却削弱了细胞中多巴胺D5受体介导的尿钠排泄功能。6.胰岛素在WKY来源的RPT细胞中对多巴胺D5受体的调节作用与酪氨酸激酶、PI3K以及PKC等分子信号途径有关。同时,在WKY与SHR来源的RPT细胞与HEK-D5细胞中,胰岛素作用后对胰岛素受体自身蛋白表达的降低作用可能与其生理效应也具有一定关系。7.在WKY与SHR来源的RPT细胞上,多巴胺D5受体与胰岛素受体不但具有各自的蛋白表达,而且两种受体还在WKY与SHR的RPT细胞中均具有共表达与受体共存现象。免疫共沉淀方法也证实了多巴胺D5受体和胰岛素受体之间在WKY与SHR的RPT细胞中均存在物理连接,但是SHR细胞中两种受体的基础连接状态要显着低于WKY细胞。刺激胰岛素受体后,可以明显降低WKY与SHR的RPT细胞中多巴胺D5受体和胰岛素受体之间的物理连接程度,但是胰岛素对WKY细胞中两种受体间连接程度的降低幅度要明显大于SHR细胞。综上所述,胰岛素通过胰岛素受体可以提高正常血压大鼠（WKY）来源RPT细胞中的多巴胺D5受体的表达,增强多巴胺D5受体介导的降低Na+-K+-ATP酶活性的生理效应,这在多巴胺D5受体转染的HEK293细胞（HEK-D5）中也得到了证实。多巴胺D5受体在肾脏表达与功能的增强是对胰岛素抵抗或高胰岛素血症的一种拮抗或制衡效应,通过多巴胺D5受体表达介导的尿钠排泄效应的增强,以此减轻胰岛素对肾脏的尿钠排泄功能的损伤,降低尿钠重吸收作用,从而在肾脏的水钠代谢、血压调控以及靶器官保护中发挥重要功能。但是,在自发性高血压大鼠（SHR）来源的RPT细胞中,胰岛素却降低了多巴胺D5受体的表达情况,并削弱了细胞中多巴胺D5受体介导的尿钠排泄功能。相对于正常血压大鼠,多巴胺D5受体介导的水钠排泄效应对胰岛素钠水潴留的拮抗效应在SHR中不但没有得到强化,正常的制衡效应反而却是有所缺失或失调,这将导致肾脏钠水排泄的进一步失控,钠水重吸收可能进一步增加。胰岛素对RPT细胞肾脏多巴胺D5受体的调节与酪氨酸激酶、PI3K以及PKC等信号途径有关。同时,胰岛素作用RPT后对多巴胺D5受体与胰岛素受体在物理连接状态以及胰岛素受体的自身改变等均可能参与了胰岛素对RPT细胞肾脏多巴胺D5受体的调节作用。本研究揭示了胰岛素与多巴胺D5受体在调节尿钠重吸收,稳定机体水电解质平衡以及血压水平等方面的相互制衡效应;丰富和完善了胰岛素抵抗在原发性高血压中引起肾脏尿钠排泄障碍以及血压失调的发病机理;对于胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压等异常生理状态下的肾脏靶器官的损害及保护提供重要的理论依据。
崔兰[9]（2008）在《延边地区成人胰岛素抵抗与多代谢异常的相关性研究》文中研究表明目的:分析延边地区成人胰岛素抵抗与多代谢异常的相关性。方法:①于2005年8月至2006年8月在延边朝鲜族自治州安图县内采用简单随机抽取的方法抽取1235名常住居民进行调查。选择研究对象时,排除患有严重的代谢异常性疾病和其他器质性疾病的人群:被纳入的研究对象均对调查内容知情同意。②在被选社区及其卫生院,采用家访的方法和健康体检的形式收集本次调查的相关信息。③调查前对所有调查人员严格培训,规范调查内容、操作流程和方法,并按统一的调查表（内容包括研究对象的一般情况、心脑血管疾病的既往史及家族史等）进行家访询问调查。④测量身高、体重、腰围、臀围、血压等。⑤取清晨空腹（禁食12h）静脉血,测量胰岛素、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血糖等指标。用放射免疫法检测空腹胰岛素（FIns）,采用稳态模式评估法（Homeostasismodel assessment,HOMA）估测人体胰岛素抵抗（IR）。血脂及血糖指标均用全自动生化分析仪测定。⑥计量资料行ANOVA检验,计数资料的比较采用x2检验。胰岛素抵抗与代谢相关指标相关性采用简单相关分析和偏相关分析。胰岛素抵抗影响因素的分析采用多因素回归分析,以HOMA-IR为因变量,以高血糖、高血压、血脂异常、整体型肥胖及腹型肥胖为自变量进行Logistic回归分析,BACKWARD法选择变量,以α=0.05为入选变量的显着性水准,α=0.01为删除变量的显着性水准。结果:进入本次结果分析的总例数为1235名,其中男性为450名,占36.4%,平均年龄50.7岁;女性为785名,占63.6%,平均年龄50.1岁。①收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、体质指数（BMI）、腰围身高比值（WHtR）、空腹血糖（FBG）的平均水平均呈逐渐升高趋势（P＜0.01）,而空腹胰岛素（FINS）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的年龄别差异均无统计学意义。②本研究人群中,有胰岛素抵抗、高血糖、高血压、血脂异常、整体型肥胖及腹型肥胖者的比例分别为25.0%、14.4%、37.5%、23.8%、34.5%及61.3%。③调整民族、性别及年龄因素的影响后,SBP、DBP、TC、TG、BMI、WHtR、FBG、FINS的均值随着IR水平增高而上升（P＜0.01）。高血压、血脂异常、高血糖、整体型肥胖及腹型肥胖患者所占百分比随着IR水平增高而上升（P＜0.01）。胰岛素抵抗者伴发高血压、血脂异常、高血糖、整体型肥胖及腹型肥胖的频率分别为49.5%、32.4%、30.4%、68.0%及82.5%。具有2种以上代谢异常者比例随着胰岛素抵抗水平增高而上升,具有2种、3种及4种代谢异常者比例也随着胰岛素抵抗水平增高而上升（P＜0.01）。④简单相关分析及调整民族、性别及年龄因素的影响后的结果均显示,SBP、DBP、TC、TG、BMI、WHtR、FBG、FINS与IR均相关（P＜0.01）。调整民族、性别、年龄及BMI因素的影响后,差异仍有统计学意义的有TC、TG、BMI、WHtR、FBG、FINS。⑤1种代谢异常者的18.8%伴发胰岛素抵抗,2种代谢异常者的32.7%伴胰岛素抵抗,3种代谢异常者的42.6%伴胰岛素抵抗,4种代谢异常者的68.2%伴胰岛素抵抗。本研究人群中,仅有1种代谢异常者中高血糖、肥胖、高血压及血脂异常伴发胰岛素抵抗分别为43.8%,22.3%,7.7%及2.6%。有2种代谢异常者中高血糖+肥胖,高血糖+高血压,肥胖+高血压,肥胖+血脂异常,高血糖+血脂异常,高血压+血脂异常组合伴发胰岛素抵抗分别为52.1%,45.5%,31.7%,28.4%,22.2%及14.3%。有3种代谢异常者中高血糖+肥胖+血脂异常,高血糖+肥胖+高血压,肥胖+高血压+血脂异常,高血糖+高血压+血脂异常组合伴发胰岛素抵抗分别为61.1%,48.8%,37.5%及33.3%。有4种代谢异常者中68.2%伴胰岛素抵抗。⑥多因素分析结果表明,IR与高血糖、高血压、血脂异常、整体型肥胖及腹型肥胖均有密切的关系。结论:1)本地区一般人群中胰岛素抵抗和常见的代谢异常病患病水平较高。2)胰岛素抵抗者伴发常见代谢异常病的现状普遍存在,具有2种以上代谢异常者比例随着胰岛素抵抗水平增高而上升。3)胰岛素抵抗的发生频率随代谢异常组合成分的增加而显着升高,不同代谢异常及其不同组合成分伴发胰岛素抵抗的频率有差异。4)胰岛素抵抗与高血糖、高血压、血脂异常、整体型肥胖及腹型肥胖均有密切的关系。
付景云,宋滇平[10]（2008）在《高血压危险因素与胰岛素抵抗的相关性研究进展》文中研究说明高血压（hypertension）不仅是一种血液动力学异常的疾病,而且是伴有多种物质代谢障碍的综合症。高血压患者常合并多项代谢异常,如胰岛素抵抗,高胰岛素血症,血胆固醇和三酰甘油增高,血尿酸升高,肥胖等,这类病人目前被称
二、胰岛素抵抗、高胰岛素血症与高血压（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、胰岛素抵抗、高胰岛素血症与高血压（论文提纲范文）
（1）胰岛素抵抗是高血压的原因抑或结果?（论文提纲范文）
| 夏思良(南通大学附属南京江北人民医院心内科,江苏 南京 210048) |
| 杨长杰(衡阳市中心医院心内科,湖南 衡阳 421001) |
| 林甲宜(安徽省九成医院心内科,安徽 安庆 246200) |
| 戴伦(滁州市全椒人民医院急诊科,安徽 滁州 239500) |
| 邓君曙(宜兴市第二人民医院心内科,江苏 宜兴 214221) |
| 钱桂华1,金振刚2(1. 常熟市老年病医院内科,江苏 常熟 215500;2. 常熟市第五人民医院心内科) |
| 郑友祥,刘秀凤(阜宁县中医院内科,江苏 阜宁 224400) |
| 王树芳(柘城县人民医院高血压专科,河南 柘城 476200) |
| 李国臣(十堰市中西医结合医院神经内科,湖北 十堰 442011) |
| 王旭开,蔡鹏(陆军特色医学中心心血管内科,重庆 400042) |
（2）辅助降糖颗粒干预ZDF大鼠胰岛素抵抗及代谢组学机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究动态 |
| 1. 炎症与胰岛素抵抗 |
| 2. 组织细胞因子与胰岛素抵抗 |
| 3. 肥胖、脂代谢紊乱与胰岛素抵抗 |
| 4. 氧化应激与胰岛素抵抗 |
| 5. 内质网应激与胰岛素抵抗 |
| 6. 线粒体功能障碍与胰岛素抵抗 |
| 7. 肠道菌群与胰岛素抵抗 |
| 8. 微量元素缺乏与胰岛素抵抗 |
| 9. 信号通路与胰岛素抵抗 |
| 10. 其他 |
| 11. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 中医药治疗糖尿病胰岛素抵抗 |
| 1. 古文献中对糖尿病病因病机和治疗的认识 |
| 2. 中医药对糖尿病胰岛素抵抗病因病机的认识 |
| 3. 中医药对糖尿病胰岛素抵抗的治疗 |
| 4. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 糖尿病胰岛素抵抗代谢组学研究进展 |
| 1. 代谢组学概念及流程 |
| 2. 代谢组学与糖尿病的研究 |
| 3. 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 胰岛素抵抗用药规律的文献研究 |
| 前言 |
| 1. 研究目的及意义 |
| 2. 研究对象 |
| 3. 研究方法 |
| 4. 结果 |
| 5. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 |
| 前言 |
| 实验一 辅助降糖颗粒对ZDF大鼠糖脂代谢及胰岛素抵抗的干预作用 |
| 1. 材料 |
| 2. 方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 实验二 辅助降糖颗粒对ZDF大鼠血清代谢组学的影响 |
| 1. 材料 |
| 2. 方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 问题与不足 |
| 致谢 |
| 在学期间发表论文 |
（3）双侧肾动脉外科去交感神经术对高糖高脂喂养的新西兰大白兔糖耐量和心脏功能异常的影响及其机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 实验材料及方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 糖尿病及糖尿病心肌病的分子生物学机制及治疗研究进展(综述) |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（4）补肾化痰方治疗痰湿型多囊卵巢综合征临床和代谢组学研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 文献综述 |
| 1. 多囊卵巢综合征概述 |
| 1.1 多囊卵巢综合征的临床特征与诊断标准 |
| 1.2 多囊卵巢综合征发病机制 |
| 1.2.1 垂体功能紊乱 |
| 1.2.2 高雄激素 |
| 1.2.3 胰岛素抵抗 |
| 1.3 多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的评估 |
| 1.4 胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征 |
| 1.5 多囊卵巢综合征生殖障碍 |
| 1.6 多囊卵巢综合征的代谢紊乱 |
| 1.7 多囊卵巢综合征的近期影响与远期并发症 |
| 1.7.1 多囊卵巢综合征对妊娠结局的影响 |
| 1.7.2 多囊卵巢综合征远期并发症 |
| 1.8 多囊卵巢综合征的风险因素 |
| 1.9 多囊卵巢综合征的干预治疗 |
| 1.9.1 生活方式干预 |
| 1.9.2 胰岛素增敏剂 |
| 1.9.3 补充替代医学 |
| 2. 多囊卵巢综合征中医概述 |
| 2.1 多囊卵巢综合征“痰瘀胞宫”理论基础 |
| 2.2 多囊卵巢综合征的病因病机 |
| 2.2.1 肾虚温化失职 |
| 2.2.2 脾虚运化失司 |
| 2.2.3 肝郁疏泄失常 |
| 2.2.4 痰、瘀-多囊卵巢综合征的病理因素 |
| 2.3 多囊卵巢综合征的中医药治疗 |
| 2.3.1 辨证论治 |
| 2.3.2 专方治疗 |
| 2.3.3 中药人工周期 |
| 2.4 多囊卵巢综合征的中医药预防 |
| 2.4.1 调体治未病 |
| 2.4.2 促进生育,改善生殖结局 |
| 2.4.3 预防远期并发症,提高生活质量 |
| 3. 代谢组学研究概述 |
| 3.1 代谢组学简介 |
| 3.2 代谢组学的研究方法 |
| 3.3 代谢组学的应用领域 |
| 3.3.1 代谢组学在中医研究中的应用 |
| 3.3.2 代谢组学在疾病研究中的应用 |
| 4. 多囊卵巢综合征与代谢组学研究 |
| 4.1 代谢组学在PCOS诊断中的应用 |
| 4.2 代谢组学在PCOS治疗中的应用 |
| 4.3 代谢组学与PCOS风险预测 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1. 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 纳入及排除标准 |
| 1.2.1 多囊卵巢综合征诊断标准 |
| 1.2.2 中医痰湿证型诊断标准 |
| 1.2.3 纳入标准 |
| 1.2.4 排除标准 |
| 2. 研究方法 |
| 2.1 研究对象纳入 |
| 2.1.1 纳入方法 |
| 2.1.2 干预措施 |
| 2.2 临床数据的采集 |
| 2.2.1 病史情况 |
| 2.2.2 体格检查 |
| 2.3 血清标本的采集及保存 |
| 2.4 血清标本检测 |
| 2.4.1 主要试剂与仪器 |
| 3. 统计学方法 |
| 4. 知情同意与伦理 |
| 5. 研究结果 |
| 5.1 补肾化痰方治疗前后痰湿证评分变化 |
| 5.2 补肾化痰方治疗前后性腺激素水平变化 |
| 5.3 补肾化痰方治疗前后OGTT试验葡萄糖、胰岛素水平变化 |
| 5.4 补肾化痰方治疗前后血脂水平变化 |
| 5.5 补肾化痰方治疗前后体格检查各指标变化 |
| 5.6 补肾化痰方治疗对排卵和妊娠的影响 |
| 5.7 补肾化痰方对安全性指标的的影响 |
| 5.8 亚组分析 |
| 6. 讨论 |
| 6.1 补肾化痰方配伍原则及相关研究 |
| 6.1.1 补肾化痰方配伍原则及特色 |
| 6.1.2 补肾化痰方诸药现代药理研究 |
| 6.1.3 “补肾化痰方”前期实验研究 |
| 6.2 补肾化痰方对多囊卵巢综合征的疗效分析 |
| 6.2.1 补肾化痰方对PCOS女性痰湿证候的影响 |
| 6.2.2 补肾化痰方对PCOS女性性激素水平的影响 |
| 6.2.3 补肾化痰方对PCOS女性葡萄糖和胰岛素水平的影响 |
| 6.2.4 补肾化痰方对PCOS女性血脂水平的影响 |
| 6.2.5 补肾化痰方对PCOS女性体格检查的影响 |
| 6.4.6 补肾化痰方对PCOS女性排卵、妊娠的影响 |
| 第三部分 实验研究 |
| 1. 主要试剂与仪器 |
| 2. 样品的收集及预处理 |
| 3. 代谢组学分析 |
| 4. 数据提取与分析 |
| 5. 结果 |
| 5.1 补肾化痰方治疗PCOS女性治疗前后代谢物差异图谱模式识别 |
| 5.2 补肾化痰方治疗PCOS女性治疗前后差异代谢物的鉴定 |
| 5.3 补肾化痰方治疗PCOS女性治疗前后血清样本差异物总结 |
| 5.3.1 补肾化痰方治疗前后血清样本差异物结 |
| 5.3.2 IR不伴HI组、IR伴HI组代谢差异物总结 |
| 6 讨论 |
| 6.1 脂质代谢 |
| 6.1.1 游离脂肪酸 |
| 6.1.2 溶血磷脂酰胆碱 |
| 6.1.3 磷脂酰胆碱与磷脂酰乙醇胺 |
| 6.1.4 神经鞘磷脂 |
| 6.2 氨基酸代谢 |
| 6.2.1 甘氨酸 |
| 6.2.2 鸟氨酸 |
| 6.2.3 蛋氨酸 |
| 6.2.4 苯丙氨酸 |
| 6.3 嘌呤代谢 |
| 6.3.1 尿酸 |
| 全文结论 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读博士学位期间发表的论文 |
| 个人简历 |
（5）原发性高血压合并高胰岛素血症患者低血糖事件的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 研究现状分析 |
| 1.1 原发性高血压与胰岛素抵抗 |
| 1.2 高血压、胰岛素抵抗与糖代谢异常 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 一般检查 |
| 2.2.2 实验室检查 |
| 2.2.3 口服葡萄糖耐量试验 |
| 2.2.4 动态血糖监测 |
| 2.3 纳入及排除标准 |
| 2.3.1 原发性高血压诊断标准 |
| 2.3.2 原发性高血压纳入标准 |
| 2.3.3 高胰岛素血症纳入标准 |
| 2.3.4 低血糖判断标准 |
| 2.3.5 OGTT试验标准 |
| 2.3.6 排除标准 |
| 2.4 统计学分析 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 动态血糖监测结果 |
| 3.2 单因素分析结果 |
| 3.3 Logistic回归结果 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 原发性高血压、胰岛素抵抗与低血糖 |
| 4.2 高血压胰岛素抵抗患者低血糖特点 |
| 4.3 高血压胰岛素抵抗患者发生低血糖的影响因素 |
| 4.4 高血压胰岛素抵抗患者低血糖的防治 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 英文缩略语 |
| 致谢 |
（6）SREBP/DDAH/ADMA途径在高胰岛素血症所致血管内皮损伤中的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略词 |
| 第一章 高胰岛素血症对冠心病患者血浆非对称性二甲基精氨酸水平的影响 |
| 1. 前言 |
| 2. 对象与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 第二章 高胰岛素血症大鼠血浆ADMA/NO和主动脉SREBP、DDAH变化及与内膜损伤关系 |
| 1. 前言 |
| 2. 对象与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 第三章 高胰岛素对脐静脉内皮细胞DDAH1、DDAH2基因和蛋白表达的影响及其机制的研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（7）游离脂肪酸对大鼠血压和心功能的影响及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第一部分 代谢综合征大鼠模型的建立及心功能损害的机制研究 |
| 前言 |
| 材料和试剂 |
| 仪器设备 |
| 实验方法 |
| 统计学方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 课题的特点与创新点 |
| 课题的局限性 |
| 参考文献 |
| 第二部分 吡格列酮对代谢综合征大鼠血压和心功能的影响 |
| 前言 |
| 材料和试剂 |
| 仪器设备 |
| 实验方法 |
| 统计学方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 课题的特点与创新点 |
| 课题的局限性 |
| 参考文献 |
| 第三部分 高胰岛素血症对代谢综合征大鼠血压的影响及其机制研究 |
| 前言 |
| 材料和试剂 |
| 仪器设备 |
| 实验方法 |
| 统计学方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 课题的特点与创新点 |
| 课题的局限性 |
| 参考文献 |
| 第四部分 高游离脂肪酸血症对大鼠血压的影响及机制研究 |
| 前言 |
| 材料和试剂 |
| 仪器设备 |
| 实验流程 |
| 实验方法 |
| 统计学方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 课题的特点与创新点 |
| 课题的局限性 |
| 参考文献 |
| 图表 |
| 综述 |
| 1. 代谢综合征心功能损害的研究及干预进展 |
| 参考文献 |
| 2. 代谢性高血压 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 博士期间着作、发表论文与参会情况 |
| 英文部分 |
| 1. The effects and mechanism of Pioglitazone on the cardiac function of High-fatDiet-fed SD Rats |
| 2. The effects of hyperinsulinemia on the elevation of blood pressure in high fat dietfed rats |
| 3. The effects and mechanisms of high free fatty acids on blood pressure inrats |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（8）胰岛素对肾脏近曲小管多巴胺D5受体表达与功能的调节在尿钠代谢中的作用研究（论文提纲范文）
| 英文缩写一览表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 论文正文 胰岛素对肾脏近曲小管多巴胺D_5受体表达与功能的调节在尿钠代谢中的作用研究 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 胰岛素对肾脏近曲小管上皮细胞多巴胺D_5受体表达的调节 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 胰岛素对肾脏多巴胺D_5受体介导的尿钠代谢功能的调节 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 胰岛素调节肾脏近曲小管上皮细胞巴胺D_5受体的分子机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 全文结论 |
| 致谢 |
| 文献综述一 胰岛素抵抗与营养因素的关联性研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 胰岛素抵抗与高血压研究进展 |
| 参考文献 |
| 文献综述三 多巴胺受体敲除小鼠的研究回顾 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间发表论文 |
| 英文论着 |
（9）延边地区成人胰岛素抵抗与多代谢异常的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 第二章 对象与方法 |
| 2.1 抽样方法与研究对象 |
| 2.2 调查内容和方法 |
| 2.3 胰岛素抵抗及其相关代谢异常的诊断标准 |
| 2.4 数据统计 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 研究对象的一般情况 |
| 3.2 代谢相关指标平均水平的年龄分布特征比较 |
| 3.3 胰岛素抵抗及其相关代谢异常患病水平的年龄分布特征比较 |
| 3.4 不同IR水平代谢相关指标分布特征比较 |
| 3.5 不同IR水平代谢异常患病水平比较 |
| 3.6 IR与代谢相关指标相关性 |
| 3.7 IR与代谢异常聚集性关系 |
| 3.8 单组分和多组分代谢异常与胰岛素抵抗 |
| 3.9 影响IR的多因素回归分析 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 常见代谢异常病与胰岛素抵抗(IR)的流行现状 |
| 4.2 IR与糖代谢异常 |
| 4.3 IR与脂代谢异常 |
| 4.4 IR与血压 |
| 4.5 IR与肥胖 |
| 4.6 IR与多代谢异常聚集 |
| 第五章 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 胰岛素抵抗与心血管病危险因素相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在研期间发表论文情况 |
| 在研期间课题情况 |
四、胰岛素抵抗、高胰岛素血症与高血压（论文参考文献）
- [1]胰岛素抵抗是高血压的原因抑或结果?[J]. 王旭开,蔡鹏. 中华高血压杂志, 2020(04)
- [2]辅助降糖颗粒干预ZDF大鼠胰岛素抵抗及代谢组学机制研究[D]. 吴希. 北京中医药大学, 2017(05)
- [3]双侧肾动脉外科去交感神经术对高糖高脂喂养的新西兰大白兔糖耐量和心脏功能异常的影响及其机制研究[D]. 刘燕荣. 南京医科大学, 2014(05)
- [4]补肾化痰方治疗痰湿型多囊卵巢综合征临床和代谢组学研究[D]. 鲁彩霞. 黑龙江中医药大学, 2014(05)
- [5]原发性高血压合并高胰岛素血症患者低血糖事件的临床研究[D]. 张佩. 兰州大学, 2014(11)
- [6]SREBP/DDAH/ADMA途径在高胰岛素血症所致血管内皮损伤中的作用[D]. 夏珂. 中南大学, 2012(03)
- [7]游离脂肪酸对大鼠血压和心功能的影响及机制研究[D]. 田亚强. 山东大学, 2011(12)
- [8]胰岛素对肾脏近曲小管多巴胺D5受体表达与功能的调节在尿钠代谢中的作用研究[D]. 杨剑. 第三军医大学, 2009(05)
- [9]延边地区成人胰岛素抵抗与多代谢异常的相关性研究[D]. 崔兰. 延边大学, 2008(03)
- [10]高血压危险因素与胰岛素抵抗的相关性研究进展[J]. 付景云,宋滇平. 云南医药, 2008(01)