一、药物动力学与药效动力学结合模型的研究进展（论文文献综述）
刘欣[1]（2020）在《芦丁在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠体内抗炎作用的PK-PD模型研究》文中研究说明近年来随着养殖业的迅速发展,炎症疾病的发生率越来越高,如传染性疾病、寄生虫、内外科疾病都可以引发炎症病变。急性炎症不仅会影响畜禽的健康,甚至会危及生命,影响畜牧生产,造成经济损失。芦丁是一种具有抗氧化、抗炎、抗病毒等多种药理活性的黄酮类化合物,然而因为其溶解性差、在体内吸收较慢等缺点,使其在兽医临床应用中具有较大的局限性。本试验运用药代动力学与药效动力学（PK-PD）模型研究芦丁在体内的代谢动力学特征与对急性肺损伤炎症的治疗作用之间的相关性。本研究采用脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤小鼠模型,连续灌胃给予芦丁（200mg/kg/d）5天,分别于给药后第2、3、4、5、6天处死小鼠,剖取肺组织,其中一部分肺组织用于计算肺湿干重比,另一部分肺组织用于测定NO含量和蛋白表达水平;采用Griess法和免疫蛋白印迹法分别检测NO含量和炎症信号通路中TLR4、TRAF6、IκB、P-IκB蛋白水平变化。试验结果表明芦丁能够明显抑制炎症介质（NO）的合成,直接发挥抗炎保护作用,同时能够抑制TLR4、TRAF6蛋白水平表达以及抑制IκB的磷酸化,发挥抗炎作用。本研究以木犀草素为内标,建立高效液相色谱方法检测血浆中芦丁需的浓度。建立小鼠急性肺损伤模型后,灌胃给予芦丁（200 mg/kg/d）连续5天,分别于给药后第1、2、3、4天和第五天给药后3、6、12、18、21、24、27、30、36、48、60、72 h经眼丛后静脉取血,用上述建立的高效液相色谱方法检测芦丁的血药浓度,运用Win Nonlin软件进行芦丁的药动学模型拟合,拟合出芦丁的药时曲线,并计算药动学参数。芦丁在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠体内的吸收符合一室模型,T1/2α=9.755 h、T1/2β=19.442 h、Tmax=24.00 h、Cmax=22.651μg/m L、AUC=518.577μg/m L·h。建立PK-PD结合模型,以效应室联接的一室模型-Sigmod Emax模型拟合芦丁最佳给药时间;同时通过结合模型揭示芦丁对NO含量和TLR4、TRAF6、IκB、P-IκB的蛋白水平表达等效应指标的影响,并描述上述指标变化与芦丁的药代动力学特征的关系。本研究以脂多糖诱导急性肺损伤为模型,分别研究芦丁在急性肺损伤小鼠体内的药代动力学及药效动力学过程,并在此基础上建立芦丁治疗急性肺损伤的PK-PD结合模型,通过量化分析芦丁在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠体内的药动学与药效学的相关性,为兽医临床新型抗炎药物的研究和开发提供理论基础。
胡吉号[2]（2018）在《药物动力学和药效动力学在抗菌药物临床治疗和新药开发中的应用分析》文中提出目的探讨药物动力学和药效动力学在抗菌药物临床治疗和新药开发中的应用。方法从抗菌药物药动学和药效学的概述和试验研究出发,分析药物动力学和药效动力学在抗菌药物应用方面的价值。结果随着抗菌药物的广泛使用和不合理给药,许多抗菌药物的耐药性显着提高,对临床治疗效果造成了严重影响,必须重视抗菌药物的使用管理及抗菌药物的新药开发。结论将药物动力学和药效动力学应用到抗菌药物的临床用药和新药开发研究当中,能够对抗菌药物的合理使用和研发发挥非常重要的作用。
刘群[3]（2017）在《基于代谢组学的麝香保心丸中人参皂苷类成分PK-PD研究》文中研究表明中药复方是在中医药理论指导下,由两味或两味以上药材按照君臣佐使的原则配伍组成,是中医临床应用的主要形式。中药复方具有多成分、多靶点和多通路的作用特点。中药复方作用于人体是一个“干预系统（中药复方）-应答系统（生物机体）”相互作用整合的生物学过程。干预系统受到生物机体的作用而发生吸收、代谢、分布和排泄（ADME）,而生物体受到干预系统的影响而产生药效或毒性。药代动力学研究是明晰“干预系统”的组成及作用规律的重要手段。“应答系统”（生物机体系统）受“干预系统”中药复方作用后将会在内源性代谢物组上产生应答,而这种应答可以用代谢组学来准确表征。以代谢组学的生物标志物作为药效指标的PK-PD研究着眼于药物的体内过程、药物整体效应及二者之间的关系,可以将两个系统关联起来,从而科学地解析两个系统相互整合的生物学过程,并解答中药复方体内药效物质的多靶点、多途径协同整合作用机制等科学问题。麝香保心丸（Shexiang Baoxin Pill,SBP）由麝香、人参提取物、肉桂、苏合香、牛黄、蟾酥和冰片组成,临床用于冠心病的防治已有近40年历史。本课题采用基于代谢组学PK-PD研究方法,分析了SBP中5种人参皂苷类成分（Rg1、Re、Rb3、Rc及Rb1）在心肌梗死（MI）模型大鼠的PK-PD特征。首先研究各目标分析物及其在人参提取物（GE）组和SBP全方组中的药代动力学特性;接着采用代谢组学方法整体评价了5种单一化合物组、GE组和SBP组在不同时间点的疗效,并比较了各给药组治疗MI的机制差异。最后建立了全面评价MI治疗作用的疗效指数,并分析了各成分与生物标志物的关联性,以探讨SBP组中人参皂苷类的PK-PD的关联特性,具体包括以下研究内容:首先,采用液相-三重四级杆质谱（LC-QqQ/MS）测定了MI模型大鼠分别灌胃5种人参皂苷类的单体化合物、GE和SBP后各目标分析物的平均血药浓度,并计算PK参数。结果表明SBP组中各人参皂苷的相应给药剂量最小,但其AUC和AUCINF在各组中最大,且其相应的Tmax最小,说明SBP中存在促进人参皂苷类成分吸收的物质,体现了复方配伍的科学性。其次,采用代谢组学方法共鉴定了34个MI生物标志物,主要涉及能量代谢紊乱、氧化应激反应、心肌肥大以及炎症反应等过程。分析34个已鉴定的生物标志物出现时间先后,发现早期生物标志物甘油磷酸乙醇胺和5个长期生物标志物（3-Methylxanthine、L-Tyrosine、Sphinganine、L-Phenylalanine和L-Valine）均与能量代谢异常相关,说明在MI后能量代谢紊乱是导致机体代谢异常的主要原因。5种人参皂苷类单体化合物组主要通过改善能量代谢紊乱治疗MI,GE组对心梗引起的梗死面积增大、能量代谢紊乱、炎症反应、及氧化损伤有治疗作用,而SBP组对心梗引起的梗死面积增大、能量代谢紊乱、炎症反应、心肌肥大及氧化损伤均有治疗作用。但SBP组对于改善心梗后氧化损伤、纠正能量代谢紊乱和抑制梗死面积增大的作用均优于GE组。采用PLS-DA整体评价5种人参皂苷类单体化合物组、GE组及SBP组对于MI模型大鼠在不同时间点的疗效,发现麝香保心丸组对心梗大鼠的整体调控效果优于Rg1组、Rb3组、Rc组、Re组、Rb1组和人参提取物组,说明SBP较GE和5种人参皂苷单体化合物更适于治疗具有多发病机制特点的心肌梗死。最后,整合药代动力学及代谢组学数据分析了麝香保心丸中5种人参皂苷类化合物的PK-PD特征。为分析各目标分析物的PK-PD关联,我们建立了可以整体评价MI治疗效果的疗效指数,基于中效原理建立数学模型计算了5种人参皂苷类化合物在人参提取物及方中的合用指数,并对SBP和GE中5种人参皂苷类化合物进行关联性分析。结果表明Re、Rc、Rb1与SBP治疗MI作用更加密切相关。由各组AUCC-T曲线与AUCE-T曲线,发现5种人参皂苷类化合物的AUCC与AUCE存在良好的量效关系。比较GE组和SBP组5种人参皂苷类化合物的合用指数CI,并分析了各时间点5种人参皂苷类化合物在SBP和GE中的关联性,结果发现SBP中5种人参皂苷类化合物在主要通过改善能量代谢紊乱发挥治疗MI作用,且SBP组中人参皂苷类协同作用强于GE组。
余健烨[4]（2017）在《补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠药动学和抗氧化动力学研究》文中研究说明目的:本课题为国家自然科学基金项目“脑微透析/激光散斑成像技术与PK/PD结合进行补阳还五汤“益气行血生新”机制的研究（NO.81373973）”的部分研究内容。本课题在结合前期采用体外rBMECs、PC12细胞膜固相色谱法筛选的特异性结合成分,以及体内微透析预实验筛选的补阳还五汤中入脑的成分的基础上,开展补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠的药动学研究。比较不同剂量黄芪的补阳还五汤中有效成分在血液和脑局部的药动学过程。并在补阳还五汤药动学研究的基础上,以血浆中超氧化物歧化酶（SOD）,乳酸脱氢酶（LDH）活性为抗氧化能力的指标,评价不同剂量黄芪的补阳还五汤在大鼠体内的药效动力学过程,为补阳还五汤抗脑缺血疾病的临床合理用药提供参考。方法:1.补阳还五汤益气组、活血组的制备及有效成分的含量测定通过水提醇沉法分别制备补阳还五汤益气组和活血组药液,建立益气组中芒柄花素和活血组中芍药苷的HPLC含量测定方法,分别测定药液中有效成分芒柄花素、芍药苷的含量。2.芒柄花素、芍药苷血液和脑在体微透析方法的建立建立HPLC同时测定微透析液中芒柄花素、芍药苷的检测方法,分别采用增量法和减量法考察流速不同流速（0.5,1.0,1.5,2.0 μL/min）、温度（25,30,37,42℃）、药物浓度等因素对芒柄花素、芍药苷血液及脑探针体外回收率的影响,并考察血液探针和脑探针体内回收率的稳定性。3.补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠血液和脑局部药动学研究建立LC-MS/MS同时测定透析液中芒柄花素、芍药苷的检测方法,采用微透析法分别进行低、中、高剂量黄芪的补阳还五汤在MCAO大鼠血液和脑局部药动学的研究。4.补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠的抗氧化动力学研究采用线栓法制备脑缺血损伤大鼠模型,以超氧化物歧化酶（SOD）,乳酸脱氢酶（LDH）活性为抗氧化能力的指标,比较低、中、高剂量黄芪的补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠的药效学指标变化。对补阳还五汤中芒柄花素和芍药苷在MCAO模型大鼠体内的药动学过程与补阳还五汤抗氧化作用的相关性进行初步探讨。结果:1.补阳还五汤益气组、活血组的制备及有效成分的含量测定通过水提醇沉法分别制备了实验用补阳还五汤益气组和活血组注射液,三批样品中芒柄花素在补阳还五汤益气方中的含量为:16.53～17.49μg/g;三批样品中芍药苷在补阳还五汤活血方中的含量为:4.44～4.77mg/g。2.芒柄花素、芍药苷血液和脑在体微透析方法的建立芒柄花素,芍血液和脑探针体外回收率随着流速增加而降低,随着温度的升高而升高,与药物浓度无关。当流速为1.5 μL/min时,芒柄花素血液和脑探针RR分别为（29.1±0.61）%和（29.8士1.1）%,芍药苷血液和脑探针RR分别为（41.9±2.4）%和（42.1±0.85）%,探针的体内回收率能在10 h内保持相对稳定,能满足分析的要求。3.补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠血液和脑局部药动学研究建立的UPLC-MS/MS分析方法中,芒柄花素的LLOQ为3.13 ng/mL,线性范围为:3.13～626 ng/mL;芍药苷的LLOQ为17.88 ng/mL,线性范围为:17.88～1788 ng/mL。股静脉注射给药后,补阳还五汤不同给药组中芒柄花素和芍药苷血液药动学过程符合一房室模型模型。高剂量益气组芍药苷药动学参数t1/2blood、MRTblood和MRTbrain延长,在脑组织中的达峰时间加快Tmax（58±6.71 min降至43±4.47 min）,并显着增加芍药苷在脑组织中的最大浓度Cmax。中、高剂量益气组芍药苷的AUCbrain显着大于低剂量益气组的AUCbrain,其中高剂量益气组芍药苷的脑靶向效率与低剂量益气组相比具有显着性差异（P<0.05）。4.补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠的抗氧化动力学研究造模前大鼠空白血浆中SOD活性为（259.55.±9.37）U/mL,LDH活性为（3636.26±146.09）U/L。模型组大鼠缺血再灌注时血浆中SOD活性显着降低,为（175.58±6.19）U/mL,LDH 活性显着升高,为（5810.54±114.40）U/mL。MCAO大鼠股静脉注射不同黄芪剂量的补阳还五汤后,血浆中SOD活性均增大,LDH活性均降低,相关系数中RSOD较小,且RLDH>RsOD。高剂量黄芪的补阳还五汤体内抗氧化能力较强,其体内抗氧化作用与血浆中芒柄花素、芍药苷浓度呈正相关。结论:补阳还五汤抗脑缺血损伤作用可能与其体内抗氧化作用有关,除了芒柄花素和芍药苷外,其他成分也可能发挥了体内抗氧化的作用。增加益气组黄芪的剂量能提高其体内抗氧化的能力,增强对脑缺血再灌注损伤的保护作用,这可能与高剂量黄芪能延长有效成分在体内和脑组织中的滞留有关。
龚小红[5]（2017）在《基于整合药动学/药效学方法研究大黄附子配伍治疗阳虚便秘的增效减毒作用》文中研究表明目的基于中药配伍理论,结合中医证候阳虚便秘模型,以药动学（PK）和药效学（PD）为手段探究大黄附子配伍治疗阳虚便秘增效减毒的物质基础与作用机制。方法采用离体实验法测定大黄以及大黄附子配伍作用于离体结肠张力、振幅、频率数,对比研究原药和含药血浆分别对正常和模型离体结肠的作用,探究大黄多途发挥径治疗阳虚便秘的物质基础;大黄单用灌胃正常和阳虚便秘模型大鼠后,采用HPLC法对芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚进行药动学研究,同时对胃动素（MTL）、胃泌素（GT）、内皮素（ET）以及血管活性肽（VIP）进行药效动力学研究,对比各成分在正常和模型大鼠的药动学参数的变化,对比正常和模型大鼠MTL、GT、ET、VIP的含量变化,初步探究大黄治疗阳虚便秘的物质基础以及作用机制;大黄附子配伍灌胃正常和大鼠后,同样对比分析芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚在正常和模型大鼠的药动学参数的变化,对比分析MTL、GT、ET、VIP在正常和模型大鼠的含量变化,进一步探究大黄附子增效减毒的物质基础和作用机制;采用主成分降维,将芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚的药动学分析成分和MTL、GT、ET、VIP的药效学分析成分分别进行综合值计算,采用Win Nonlin6.30软件分别对大黄和大黄附子配伍在正常和模型大鼠的血药浓度综合值与药效指标综合值进行PK/PD模型的拟合,进一步分析大黄附子配伍治疗阳虚便秘增效减毒的作用机制。结果药动学实验结果:大黄单用低、中、高剂量灌胃正常大鼠后,各成分的Cmax和AUC0-∞随给药剂量的增加而增加,各成分的吸收存在剂量依赖性。吸收程度依次为大黄素>芦荟大黄素>大黄酸>大黄酚;从达峰时间Tmax看,大黄素的吸收最快,芦荟大黄素吸收最慢,依次为大黄素>大黄酸>大黄酚>芦荟大黄素;从消除T1/2看,大黄素的消除最快,而大黄酚的最慢,依次为大黄酚>大黄酸>芦荟大黄素>大黄素。大黄单用低、中、高剂量灌胃阳虚便秘模型大鼠后,同样,各成分的吸收存在剂量依赖性。从Cmax和AUC0-∞看,大黄素吸收最佳,依次为大黄素>芦荟大黄素>大黄酚>大黄酸;从达峰时间Tmax看,大黄素的吸收最快,依次为大黄素>芦荟大黄素>大黄酚>大黄酸;从消除T1/2看,大黄素的消除最快,依次为大黄酚>芦荟大黄素>大黄素>大黄酸。大黄附子配伍低、中、高剂量灌胃正常大鼠后,各成分的的Cmax和AUC0-∞随给药剂量的增加而增加,各成分的吸收存在剂量依赖性。成分中大黄酸的吸收量显着高于其他成分,依次为大黄酸>芦荟大黄素>大黄素>大黄酚;从达峰时间Tmax看,低、中剂量各成分的吸收速率依次为芦荟大黄素>大黄酸>大黄素>大黄酚,高剂量给药后,各成分的吸收速率显着降低,达峰时间显着延长;从消除T1/2看,低、中剂量给药后,各成分的吸收消除依次为芦荟大黄素>大黄酸>大黄酚>大黄素,高剂量给药后,除大黄素的消除加快外,其余各成分的消除速率均显着降低,体内存留时间延长。大黄附子配伍低、中、高剂量灌胃阳虚便秘模型大鼠后,各成分的的Cmax和AUC0-∞随给药剂量的增加而增加,成分的吸收存在剂量依赖性。大黄酸的吸收量显着高于其他成分,依次为大黄酸>大黄素>芦荟大黄素>大黄酚;从达峰时间Tmax看,低、中剂量之间各成分的吸收速率依次为大黄酚>芦荟大黄素>大黄素>大黄酸,高剂量给药后,除大黄素和大黄酸高剂量时的吸收速率显着减慢,达峰时间明显延长;从消除T1/2看,各成分的消除速率随给药剂量的增加而加快,体内存留时间缩短,消除速率依次为芦荟大黄素>大黄素>大黄酚>大黄酸。药效学结果:采用食醋和冰水活性炭建立的阳虚便秘动物模型,血浆中MTL、GT、ET、VIP的含量均呈显着性降低。大黄水煎液给药模型大鼠后,血浆中的GT、ET含量明显增加,大黄附子配伍水煎液给药模型大鼠后,同样能显着促进GT、ET分泌作用而升高两者含量;大黄单用以及配伍均对VIP和MTL含量变化无统计学意义。离体实验结果:与正常空白组相比,大黄、附子单用给药正常大鼠后,大黄对大鼠离体结肠张力、频率和振幅具有显着性兴奋作用;而附子单用对大鼠离体结肠但无显着作用。大黄附子配伍低、中、高剂量给药正常大鼠后,除低剂量无显着性作用外,中、高剂量对大鼠离体结肠张力、频率和振幅具有显着性兴奋作用。同样,与模型空白组相比,大黄、附子单用给药模型大鼠后,大黄对大鼠离体结肠张力、频率和振幅具有显着性兴奋作用;附子对大鼠离体结肠无显着作用;大黄附子配伍低、中、高剂量灌胃模型大鼠后,低剂量对大鼠离体结肠有增加趋势,但无显着性;中剂量对大鼠离体结肠张力、频率和振幅具有显着性兴奋作用;高剂量抑制离体结肠收缩,但无显着性差异。整合PK/PD结果:模型以效应室无滞后时间的一房室Sigmoid Emax模型拟合最佳。大黄在正常和模型的EC50和Emax值均较为接近,大黄附子配伍后的EC50较大黄单用显着降低,同时Emax值显着升高。正常大鼠的药效动力学拟合曲线均较为陡峭,而模型大鼠的药效动力学拟合曲线均较为平坦。结论PK/PD结果表明大黄附子配伍后,整体而言,减缓了大黄蒽醌的吸收,避免了药物作用猛急,同时又延缓药物在消除速率,延长药物在机体内存留时间,保证大黄泻下作用的持久,从吸收和消除两方面在一定程度上解释了大黄附子配伍治疗阳虚便秘具有增效减毒配伍特点;从各成分的药动学参数变化推测大黄酸和大黄素可能作为治疗阳虚便秘的主要物质基础,通过促进GT和ET的分泌从而发挥治疗作用。整合PK/PD模型结果表明大黄附子配伍后,能减慢效应室和中央室之间平衡速度,同时增加了大黄蒽醌类成分与受体的结合,理解为配伍后减慢药效成分的吸收速率,同时促进药效成分与作靶部位受体的结合,在增强大黄泻下的作用同时降低毒性,PK/PD为大黄附子配伍减毒增效的研究提供新的思路和方法。
范博文,邓磊,刘俊,夏冬梅,陈培源,朱海燕,陈义杰,吴正荣[6]（2015）在《中药药物动力学研究思路与方法及其在兽医研究领域中的应用》文中研究说明通过对中药药物动力学的研究成果进行总结,分析中药药物动力学研究的特点,对其研究思路与方法进行阐述,并对其在兽医领域上的发展趋势及应用作出展望。
艾进超[7]（2015）在《丹红注射液主要有效成分配伍的药动学与药效学研究》文中研究指明目的建立同时测定大鼠血浆中丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B和羟基红花黄色素A（HYSA）质量浓度的HPLC-DAD方法,采用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,研究丹红注射液主要有效成分正交配伍的药代动力学特征,并在此基础上建立基于丹红注射液有效成分抗炎作用的PK-PD结合模型,为中药复方配伍的药动学与药效学研究提供思路和参考。方法（1）MCAO模型制作:采用改良的线栓法制作大鼠MCAO模型,不分离结扎翼腭动脉,从血管分叉处插入栓线至大脑中动脉,缺血1h后拔线栓实现再灌注,于再灌注24 h时进行神经功能评分,TTC染色观察脑梗死状况,HE染色观察脑组织病理学改变。（2）建立HPLC-DAD测定方法:脑缺血再灌注大鼠经尾静脉注射丹红注射液主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和HYSA后眼眶取血,血样预处理后,采用Eclipse XDB-C18（4.6 mm×150 mm,5 μm）色谱柱以乙腈-0.4%磷酸水溶液为流动相进行梯度洗脱。检测波长280 nm用于检测丹参素、原儿茶酸、香草酸和丹酚酸B,403 nm用于检测HYSA,柱温为30℃,内标法定量。（3）药动学研究:采用正交试验法L9（34）组成丹红注射液主要有效成分（丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、HYSA）用量配比不同的9个组方,供大鼠尾静脉给药,进行药动学研究。用DAS 3.2.6软件以非房室模型拟合药动学参数,并运用总量统计矩法对整体药动学特征进行评价。（4）PK-PD结合模型研究:选取（3）中组方6静脉注射给药,以TNF-α和IL-1β为药效指标,同步进行药动学与药效学研究,以DAS 3.2.6软件进行PK-PD结合模型的拟合,获得各药物浓度与药效之间的定量方程。结果（1）成功的建立了大鼠局灶性脑缺血再灌注模型:大鼠脑缺血1 h再灌24 h后,出现明显的神经功能缺失症状,平均评分结果为2.83±0.75。TTC染色结果显示,假手术组脑组织染为均匀的红色,模型组大鼠脑组织缺血侧半球大部分呈现明显的苍白色。HE染色结果显示,假手术组脑组织无病理性损伤,细胞形态完整,排列规则,而模型组大鼠脑组织缺血侧细胞排列紊乱,界线模糊,神经细胞核固缩,出现三角致密核,核深染,脑组织内水肿、疏松化,出现大量空泡,胞浆嗜酸性明显增多。（2）成功的建立了丹红注射液中主要有效成分（丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和HYSA）及其在脑缺血（MCAO）大鼠体内代谢产物（原儿茶酸、香草酸）的定性定量分析方法。丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B和HYSA的进样浓度分别在0.35～140mg·L-1（R2=0.999 8）,0.15～60mg.L-1（R2=0.9990）,0.05～20 mg.L-1（R2=0.9988）,0.25～100 mg·L-1（R2=0.999 6）,0.075～30 mg·L-1（R2=0.998 5）范围内呈良好的线性关系,平均回收率均在85%～1 15%之间,日内、日间RSD均小于10%,稳定性符合体内药物分析要求。（3）正交配伍药代动力学结果表明:丹红注射液主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和HYSA正交配伍给药后,在脑缺血再灌注大鼠体内的药动学特征有所差异。总量统计矩研究表明不同配伍对总量统计矩各参数影响不一,总量零阶矩AUCt以丹参素水平影响最大,且影响显着（P<0.05）,最优组合为A3B3C2D1;总量一阶矩MRT,以HYSA水平影响最大,最优组合为A1B3C1D1。（4）PK-PD研究表明:丹红注射液主要有效成分给药干涉后,一定程度上会抑制脑缺血再灌注大鼠血浆中炎症因子TNF-α和IL-1β的升高,药物效应与药物血药浓度之间存在明显的滞后现象,各PK-PD模型均符合Sigmoid Emax模型,拟合结果与实测数据之间相关性良好,P值均小于0.05。结论（1）改良线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,操作相对简单易行可控,成功率较高,可为后期进行药动学与药效学研究提供稳定、可靠的疾病动物模型。（2）所建立的HPLC-DAD测定方法专属性强,分离度好,分析时长适宜,操作简单快速,可用于MCAO大鼠体内丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B、羟基红花色素A含量的同时测定及其药代动力学研究。（3）丹红注射液主要有效成分配伍对各自在MCAO大鼠体内的药动学行为具有一定影响;总量统计矩可整合多成分的药代动力学参数,表达各组方的整体药代动力学行为,中药复方多成分药物代谢动力学可采用总量统计矩法进行研究。（4）丹红注射液抗脑缺血再灌注损伤可能与其有效成分的抗炎特性有关,PK-PD结合模型可用于中药复方多成分药动学与药效学之间相关性的评价与预测。
左婷[8]（2015）在《隐丹参酮皮肤角质类脂体给药系统的设计与评价》文中研究说明研究背景皮肤角质类脂体又名神经酰胺脂质体（Cerasomes,CS）,是皮肤局部给药系统中借助脂质体技术发展而来的一种新型递药系统,主要由极性接近皮肤角质层的神经酰胺（ceramides）、胆固醇、棕榈酸和胆固醇硫酸酯等组成。皮肤角质类脂体的磷脂双分子层由类角质层脂质组成,其中神经酰胺作为皮肤角质层的重要成分之一,具有保湿、维持皮肤屏障、抗过敏、抗衰老、诱导细胞凋亡等生理功能,具有潜在的医疗应用价值。神经酰胺与脂质体的结合,其优势主要表现在:①其类角质组成成分和成分极性与角质层相近,所以与普通脂质体相比更易于角质层相互融合,从而显着提高药物的皮肤渗透;②增强药物的稳定性:皮肤角质类脂体作为一种载体包封药物或活性成分时能提高药物的稳定性和生物相容性,使其能够更稳定地释放到相应的组织中;③毛囊靶向性:脂质体本身具有毛囊靶向作用,从理论上来讲能够将药物尽可能多地导向至毛囊疾病的病变部位。隐丹参酮（cryptotarlshinone,CTS）是从活血化瘀要药丹参的脂溶性成分中分离出的一种有效单体。总丹参酮分离的化学成分经体外抑菌试验证明,隐丹参酮的抑菌活性最强,且含量较高。隐丹参酮在改善皮肤微循环、消退炎症、修复皮损等方面也体现出较强的活性,常用于治疗痤疮。临床上使用以隐丹参酮为有效成分的丹参制剂治疗炎症性和脓疱性痤疮效果显着。痤疮作为一种常见于青春期和成人期的毛囊皮脂腺慢性炎症皮肤病,其发病率高且病情反复,易对患者的身心健康造成极大的伤害。目前,市面上含有隐丹参酮的治疗痤疮的外用成药主要有丹参酮软膏、克痤隐酮软膏、克痤隐酮凝胶等。然而在对隐丹参酮进行研究的过程中,其逐渐显现的一些缺点限制了它的实际应用:①脂溶性大,水中溶解性差;②在避光和非溶液状态下最稳定;③对肝药酶有诱导作用。因此,本实验选择对痤疮具有确切疗效的中药单体隐丹参酮为模型药物,将其包裹于一种皮肤局部给药新剂型——皮肤角质类脂体中,以增强药物的稳定性,丰富现有的痤疮外用药新剂型。研究目的本课题的研究目的是设计一种新型的皮肤靶向给药制剂——隐丹参酮皮肤角质类脂体制剂。以中药单体隐丹参酮的理化性质研究为基础,对制备原料和工艺进行筛选和优化,得到一种包封率高、粒径分布均匀的皮肤角质类脂体。通过体外药物渗透行为研究及药动学研究来证实皮肤角质类脂体制剂相比于普通制剂在提高药物与皮肤角质层融合的能力及药物在皮肤的局部生物利用度方面体现的优势;通过药效学研究来探索隐丹参酮皮肤角质类脂体制剂在治疗痤疮时产生的作用机制,从而为其在药物传递中显现的优势提供理论依据。对PK-PD模型进行拟合研究,以阐明药物浓度与药效之间的关联度。研究方法1.隐丹参酮皮肤角质类脂体的处方前研究及不同含量测定方法的建立采用全波长扫描确定隐丹参酮的最大吸收波长,选择适用的色谱条件建立隐丹参酮、隐丹参酮皮肤角质类脂体、隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的含量测定方法;考察不同溶剂中隐丹参酮的溶解度;采用正辛醇-水系统,考察隐丹参酮的油水分配系数。2.隐丹参酮皮肤角质类脂体的制备工艺研究及凝胶的制备以膜材比、磷脂/药物比例和温度为考察因素,以包封率和分散系数为效应值,采用星点设计-效应面法进行三因素五水平的实验设计,建立每个因素对效应值影响的三维面图,建立模型拟合方程,从而优选隐丹参酮皮肤角质类脂体的制备工艺。用透射电镜对形成的隐丹参酮皮肤角质类脂体进行形态观察,用电位粒度分析仪来检测粒径及粒径分布的均匀性。制备隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶和隐丹参酮普通凝胶。3.隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的体外释药行为研究采用Franz扩散池来考察大鼠皮肤分别给予1g隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶或1g隐丹参酮普通凝胶后药物在皮肤渗透行为上的差异。用HPLC法测定连续14个时间点所采集到的接收液—生理盐水（含20%PEG-400）中隐丹参酮的含量。将药物的累积透过量对时间作图,得到隐丹参酮从两种凝胶中释放的透过曲线及渗透速率。采用不同的模型拟合方程,对隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶和隐丹参酮普通凝胶的药物释放行为进行分析。测定体外透皮实验4h、8h、12h和24h后皮肤中隐丹参酮的含量,比较两种凝胶中药物在皮肤中滞留量的差异。4.隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的药动学研究对大鼠皮肤进行痤疮造模。预先麻醉大鼠,分别在大鼠背部真皮层和颈静脉植入微透析探针,以2μL·min-1的速度灌流生理盐水（含20%PEG-400）,平衡1h后在大鼠背部涂抹1g隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶或1g隐丹参酮普通凝胶,此后每隔30min采集一次透析液,共采集12h并测定药物的浓度。对两种凝胶的局部药动学和整体药动学数据进行统计及参数分析,阐述皮肤角质类脂体制剂对隐丹参酮局部生物利用度的影响。5.隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的药效学研究采用100%油酸连续涂抹造成大鼠背部痤疮模型,观察隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶对痤疮皮肤外观改变;采用HE染色病理切片观察大鼠背部皮肤组织在给药前后正常皮肤和病理皮肤的差异。用免疫组化法和Western Blot方法对大鼠皮肤中与痤疮有密切关系的指标IL-1α,IL-8,SP,AR进行检测,探索制剂药效与指标改变间的联系。6.PK-PD模型拟合研究运用微透析采样技术同时采集药代动力学和药效动力学样本,结合液相芯片快速检测方法,对给予隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶后的局部药代动力学和局部药效动力学进行模型拟合研究,以阐明药物浓度与药效之间的关联度。研究结果1.隐丹参酮皮肤角质类脂体的处方前研究及不同含量测定方法的建立隐丹参酮的最大吸收波长为263nm。用HPLC法建立隐丹参酮的色谱条件为:Agilent HC-C18 柱（250mm×4.6mm,5μm）,流动相为乙腈-水（80:20）,检测波长为263nm,流速为1mL·min-1,柱温为25℃。建立以甲醇为溶剂的药物标准曲线:y=286.51x+6.2507（r=0.9999）,隐丹参酮在0.114～11.4μg·mL-1 浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。建立以生理盐水为溶剂的标准曲线:y=0.559x+11.374（r=0.9995）,隐丹参酮在12.75～5100ng·mL-1浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。隐丹参酮在蒸馏水、生理盐水及不同pH的PBS溶液中的溶解度很小,在生理盐水（含20%PEG-400）中的溶解度为18.23μg·mL-1。隐丹参酮的油水分配系数为1.78。2.隐丹参酮皮肤角质类脂体的制备工艺研究及凝胶的制备以最高包封率和最小分散系数为筛选指标,得出最优处方:膜材比为5.62:1、脂药比为80.01:1、温度为51.24℃。据最优工艺预测的药物包封率为62.29%、分散系数为0.26。形态学观察结果显示隐丹参酮皮肤角质类脂体是类球形的封闭囊泡,外有单层或多层磷脂膜,膜内有药物包裹。3批样品的包封率为59.90%±1.75%,平均粒径为119.53±13.85nm,粒径的分散系数为0.25±0.025。制备的隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶呈浅橙色,均匀、细腻、无气泡,具适当的黏稠性,易涂布。测得的隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶中药物含量为102.70μg/g,隐丹参酮普通凝胶中药物含量为102.54μg/g。实验期间凝胶无酸败、分层、变色等变质现象。3.隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的体外释药行为研究隐丹参酮从两种凝胶中的释放符合零级动力学方程,其中隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的渗透速率为4.0968±0.22μg·cm-2·h-1;隐丹参酮普通凝胶的渗透速率为3.0550±0.21μg·cm-2·h-1,低于前者。皮肤滞留量结果显示,隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的皮肤滞留量在各个时间点均明显高于隐丹参酮普通凝胶。测定结果分别为:4h（0.27±0.001mg·cm-2、0.50±0.03mg·cm-2）;8h（0.52±0.005mg·cm-2、0.53±0.019mg·cm-2）;12h（0.60±0.038 mg·cm-2、0.88±0.106mg·cm-2）;24h（0.85±0.100mg·cm-2、0.96±0.098mg·cm-2）。4.隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的药动学研究真皮层组织液中,隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶组的药时曲线下面积为27.99±0.89μg·mL-1·h-1,达峰时间为3.67h,药物消除时间为9.90h;而隐丹参酮普通凝胶组分别为19.18±0.62μg·mL-1·h-1,9.17h,5.44h。血液微透析结果显示,隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶组的药时曲线下面积为3.31±0.27μg·mL-1·h-1,达峰浓度为0.45±0.09μg·mL-1;而隐丹参酮普通凝胶组分别为9.39±0.38μg·mL-1·h-1,1.36±0.19μg·mL-1。隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶在皮肤局部的累积药物浓度较高、达峰较快、消除较慢、药物较少进入体循环,且两组药动学参数具有显着性差异（P<0.05）。5.隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的药效学研究采用100%油酸连续涂抹成功制备大鼠背部痤疮模型。HE染色结果显示,大鼠背部给药2周后,隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶组皮肤真皮浅层炎症细胞浸润减少;皮脂腺斑中皮脂腺数量减少、体积变小且排列疏松;免疫组化法及Western Blot结果显示给予隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶后炎症因子IL-1α、IL-8的表达下调,且雄激素受体的表达明显下调。6.PK-PD模型拟合研究隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶皮肤局部给药后,药物浓度在真皮层逐渐升高的过程中,药效动力学指标浓度逐渐下降,即抑制效应逐渐增强,药物浓度保持相对平稳时期,药物在体内有一定的蓄积,对药效动力学指标仍然呈现抑制状态,后有回升趋势。结论1.隐丹参酮处方前研究表明,建立的含量测定方法线性关系良好,精密度高,准确度高,稳定性强。隐丹参酮在生理盐水（含20%PEG-400）中的溶解度能够满足其进行体外透皮实验的要求,油水分配系数结果表明其具有良好的皮肤扩散性能。2.隐丹参酮皮肤角质类脂体制备工艺研究表明,星点设计-效应面法能够很好的筛选其制备工艺,得到的三维效应面图能够直观的反映膜材比、脂药比及温度三个因素对包封率和粒径分布的影响。建立模型拟合方程的归一值接近1,表明测得的效应值接近预测值。3.体外释药行为结果表明,将隐丹参酮制备成皮肤角质类脂体制剂,能够提高隐丹参酮透过角质层的渗透速率,增加药物的皮肤滞留量。4.药动学研究表明,隐丹参酮皮肤角质类脂体制剂能够提高隐丹参酮的皮肤局部生物利用度,且12h的持续释放时间使药物能够在皮肤长时间保持有效浓度。5.药效学研究表明,隐丹参酮皮肤角质类脂体制剂能够减轻炎症,对毛囊口角化程度及皮脂腺分泌异常具有改善作用。结果提示该痤疮模型的形成初期可能与炎症因子IL-8的异常表达有关,IL-1α可能参与该痤疮模型中角化异常的形成,隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶可能通过对雄激素受体的竞争性抑制来抑制雄性激素对皮脂腺斑的刺激,且可能对IL-1α、IL-8的表达产生抑制作用。6.PK-PD模型研究说明隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的药物效应明显滞后于药物浓度的增加。
朱乃亮[9]（2014）在《基于降血糖的甜叶菊药物体系表征研究》文中研究指明本论文分为四部分。第一部分 文献综述概括论述了甜叶菊化学成分和药理研究进展,并探讨了其药用价值。概括论述了甜叶菊主要的化学成分咖啡酰奎宁酸类化合物的研究概况。综述了 PK-PD联用技术在中药研究中的应用进展。并依此确定论文的立题依据及创新研究思路。第二部分 甜叶菊酚类有效部位体内外化学成分研究包括第一章-第二章本论文基于课题组前期建立的甜叶菊酚类部位的提取制备工艺,进行了中试制备工艺放大,制备了甜叶菊酚类有效部位,总酚的含量为53.78%,fla的含量为16.75%，符合制备工艺与质量标准要求。并综合采用多种分离方法,对甜叶菊酚类有效部位进行化学成分研究。最后综合运用现代波谱学分析鉴定出了 11个化合物,其中有2个新化合物,分别是TYJ-10为苯乙醇类成分,TYJ-12为糖苷类成分;还有6个化合物首次从该植物中分离得到分别是TYJ-7、TYJ-14、TYJ-15、TYJ-16、TYJ-19为苯乙醇类成分,TYJ-11为单萜类成分;进而阐明甜叶菊酚类有效部位的化学物质基础。总结了一些酚酸类成分、黄酮类成分和苯乙醇类成分结构的裂解规律,为后期甜叶菊酚类有效部位的HPLC-MS分析提供依据。采用预试反应分析甜叶菊酚类有效部位中成分的类型,表明甜叶菊酚类有效部位中除已经确定的酚类成分和鞣质类成分以外,可能含有糖类、黄酮类、香豆素类、木脂素类和醌类成分。建立了甜叶菊酚类有效部位的HPLC-PDA,HPLC-PDA-MS特征图谱分析方法,对其中的51个特征吸收峰化学类型进行了确认,通过添加对照品指认了 16个化学成分;并通过分析各特征峰的二级质谱方法,推测出19个可能的结构。采用UPLC-PDA方法指认了甜叶菊酚类有效部位的31个入血成分,其中11个成分为体外样品自然成分直接入血（原型入血）,通过对照品指认,可确定原型入血成分有峰8为f1b、峰12为f1d、峰14为f1g、峰15为f1c、峰28为f1a、峰29为f1f、峰18为f2a、峰19为t1a、峰23为f3b、峰27为f3a;还有40个成分在体外样品含有而体内未发现,另外9个成分为体内发现,而在体外样品未找到对应峰,推测为新生代谢产物（代谢入血）,可能由F1类、F3类、F2类或F4类等自然化学成分代谢产生;还有11个成分在空白血清中含有,有F2类成分和F4类成分,推测可能为内源性成分。第三部分 基于降血糖类药成分的甜叶菊体内外含量考量即第三章。通过对甜叶菊体内化学成分的研究,发现甜叶菊中的F1类、F2类和F3类成分等为其主要的降血糖类药组分,主要类药成分包括:F1类以fla为特性指标性成分、F2类以f2a为特性指标性成分,F3类以f3a为特性指标性成分。为了对甜叶菊降血糖类药成分在药材中的含量、酚类有效部位中的含量和大鼠血清中含量与比例的动态变化进行考量,也为进一步开展甜叶菊药代动力学表征研究提供测定手段。本试验首次采用UPLC建立基于甜叶菊主要降血糖类药成分f1a、f2a和f3a的甜叶菊质量控制方法,考量甜叶菊药材和酚类有效部位中主要类药成分含量。f1a、f2a、f3a分别在0.04011.202 μg、0.00840.2526 μg、0.00880.2652 μg质量范围内与色谱峰面积呈良好的线性关系,回收率分别为为98.18%、98.75%和97.47%。6份样品含量测定结果表明,该方法简便、准确、可靠,可用于甜叶菊中主要类药成分的含量测定,并可作为甜叶菊及其降血糖主要类药组分的质量控制方法之一。运用此方法对甜叶菊药材和酚类有效部位进行三类降血糖类药组分的含量考量。又基于原型入血的11个成分进行甜叶菊药材和酚类有效部位的关联分析,发现酚类有效部位中各原型入血成分的含量较药材都有不同程度的提高。还发现各原型入血成分在药材和酚类有效部位中的相对比例变化不大,说明甜叶菊酚类有效部位自然化学与制备化学吻合度较高。建立了大鼠血清中甜叶菊主要降血糖类药成分f1a、f2a、f3a的UPLC血药浓度测定方法。结果f1a、f2a、f3a血药浓度分别在0.051746.6μg/mL、0.731658 μg/mL、0.049144.2 μg/mL范围内线性关系良好,萃取回收率均在75%以上,方法回收率在90%110%之间,日内、日间精密度及稳定性的RSD均小于10%。测定结果表明,建立的方法准确可靠、灵敏度高,可较好地用于甜叶菊药代动力学研究。第四部分 高血糖模型下甜叶菊药物体系表征研究包括第四章-第六章1.在不同状态下对甜叶菊酚类有效部位PK-DI进行表征研究,基于甜叶菊特性类药成分f1a、f2a、f3a,对符合中药整体性的多层面甜叶菊酚类有效部位药代动力学表征进行了探讨,包括基于甜叶菊特性类药成分血药浓度、特性类药成分表达的相关类药组分血药浓度、特性类药成分表达的原型和代谢成分血药浓度比例综合表征的PK研究方法,获得了多层面PK特征和参数,为PK-PD-DI关联性研究提供药物体系信息支撑。采用已建立UPLC指标性类药成分测定方法,对甜叶菊入血成分的血药浓度进行测定,计算其药代动力学参数,并对血药浓度及相对组成比例进行动态的表征。采用四氧嘧啶（ALX）和链脲菌素（STZ）造高血糖模型,进行甜叶菊酚类有效部位多层面PK-DI表征研究。（1）甜叶菊酚类有效部位类药成分的达峰时间（Tmax）结果显示,正常状态下,出现2个协同吸收峰,时间分别为0.167h和4h。ALX（降糖）状态下,出现4个协同吸收峰,时间分别为0.083h、0.5h、1h和4h。ALX（糖耐量）状态下,出现3个协同吸收峰,时间分别为0.25h、1.5h和6h。STZ（降糖）状态下,出现5个协同吸收峰,时间分别为0.167h、0.5h、1.5h、2h和6h。STZ（糖耐量）状态下,出现5个协同吸收峰,时间分别为0.167h、0.5h、0.75h、2h和6h。结果表明同一类型或不同类型的类药成分在同一时间达峰,说明类药成分之间具有协同性,体现了中药多成分间协同吸收的药物特性。通过不同病理状态下协同时间点的比较分析,发现甜叶菊酚类有效部位的各入血成分发生协同吸收的三段时间点为:0.083～0.5 h、12 h和46 h。（2）甜叶菊酚类有效部位类药成分的最大血药浓度（Cmax）结果显示,对原型成分和代谢成分在不同生理状态下的Cmax进行对比,发现除峰15和峰28外,其他原型成分在病理状态下的Cmax均高于正常组,除峰17、20和24外,其他代谢成分在病理状态下的Cmax均高于正常组,说明原型成分峰8、12、14、29（F1类）、峰18（F2类）、峰19（T1 类）、峰 22、23、27（F3 类）和代谢成分峰 10、16（F2 类）、峰 13、21（F1 类）、峰30、31（F4类）在病理状态发挥药效时作用强度大。在同一生理状态下对不同原型和代谢成分的Cmax对比后,发现峰14、28（F1类）、峰18（F2类）、峰19（T1类）、峰22（F3类）这5个原型成分和峰10、16、24（F2类）、峰31（F4类）这4个代谢成分在不同病理状态下Cmax都高于其他原型和代谢成分,说明这5个原型成分和4个代谢成分对药物发挥药效时作用强度贡献度大。（3）甜叶菊酚类有效部位类药成分的曲线下面积（AUC）的结果显示,对原型成分和代谢成分在不同生理状态下的AUC进行对比,发现除峰8、15、28和29外,其他原型成分在病理状态下的AUC值均高于正常组,除峰17、30和31外,其他代谢成分在病理状态下的AUC值均高于正常组,说明原型成分峰12、14（F1类）、峰18（F2类）、峰19（T1类）、峰22、23、27（F3类）和代谢成分峰 10、16、24（F2类）、峰 13、20、21（F1 类）对不同病理状态的亲和性较正常状态要高。在同一生理状态下对不同原型成分的AUC值对比后,峰18（F2类）、峰19（T1类）、峰22、23（F3类）、峰28（F1类）这5个原型成分和峰10、16、24（F2类）、峰30、31（F4类）这5个代谢成分在不同病理状态下AUC值都高于其他原型成分和代谢成分,说明这些成分对不同病理状态的亲和性都较高。（4）甜叶菊酚类有效部位类药成分的半衰期（T1/2）和平均滞留时间（MRT）的结果显示,不同生理状态T1/2和MRT比较,发现原型的F1类成分（峰8、12、14、28、29）在病理状态下的T1/2和MRT要较正常状态有所缩短,说明F1类成分在病理状态下时在在体内驻留时间较短,体内代谢较快;代谢的F1类成分峰13、20、21病理状态下多数的T1/2和MRT要较正常状态有所缩短,说明峰13、20、21很有可能是原型F1类成分的代谢产物。还发现原型T1类成分峰19和F3类成分峰23、27多数的T1/2和MRT要较正常状态有所延长,而代谢F2类成分峰10、16、24和F4类成分峰30、31病理状态下的T1/2和MRT要较正常状态有所延长,说明峰10、16、24和峰30、31很有可能是原型F2类、F4类或F3类成分的代谢产物。这说明代谢类药成分来自原型类药成分,原型类药成分源于自然的酚类有效部位,体现了类药成分的自然性。2.在不同状态下对甜叶菊酚类有效部位PD-DI进行表征研究,为PK-PD-DI关联性研究提供PD数据。采用ALX和STZ造高血糖模型,根据药代曲线结果选择同样的时间点为药效实验的时间点,都采用降糖和糖耐量为药效指标对甜叶菊酚类有效部位降血糖药效动力学进行研究。采用SAS统计分析软件进行组间单因素方差分析,根据P值判定是否有显着性差异。确定ALX（降糖）实验的降糖药效按大小排序时间点为:1.5h、4h、0.25 h和0.75 h;ALX（糖耐量）实验的糖耐量药效按大小排序时间点为:0.5 h、0.167 h和1.5 h;STZ（降糖）实验的降糖药效按大小排序时间点为:6h、1.5h、2.5 h和0.25 h;STZ（糖耐量）实验的糖耐量药效按大小排序时间点为:1.5 h、0.75 h和0.167 h。在ALX和STZ造高血糖模型下,糖耐量实验的药效时间点均较降糖实验的药效时间点有所提前。药效时间点也分为三段:0.1670.75 h、1.52.5 h和46 h。通过对不同病理状态下的药效时间点的类药成分贡献度进行分析,类药成分在不同的病理状态下贡献度不同,ALX（降糖）状态下,峰23>22>24>12>16>28>10>31>21>20>13>30>8>29>14>19>18>27>15;ALX（糖耐量）状态下,峰31>10>13>14>28>22>19>16>12>30>29>21>24>8>20>27>18>23>17;STZ（降糖）状态下,峰 24>17>23>22>19>28>14>18>29>21>12>20>13>16>31>15>30>27>10>8;STZ（糖耐量）状态下,峰 28>29>31>30>12>10>13>20>15>19>14>18>22>21>27>8>24>17。发现不同病理模型的共有协同成分有F1类成分峰 12、13、14、20、21、28、29,F3 类成分峰 22、27,F2 类成分峰 10、18、24,T1类成分峰19,F4类成分峰30、31。3.将高血糖模型下甜叶菊酚类有效部位指标性类药有效成分的血药浓度数据与药效数据汇总,进行PK-PD-DI关联分析。筛选甜叶菊酚类有效部位降血糖药物体系,并确定甜叶菊酚类有效部位的效应关联成分。（1）筛选出ALX造高血糖模型下甜叶菊酚类有效部位降糖的药物体系:F1类成分（峰 8、12、13、14、20、21、28、29）、T1 类（峰 19）、F2类成分（峰 10、16、18、24）、F3类成分（峰22、23、27）。这些药效成分的贡献度排序为:峰23>22>24>28>12>19>13>16>10>14>29>21>8>20>18>27;其中峰 22（F3 类，f3c）贡献度最大,且为原型成分,可作为ALX降糖状态的特性指标性成分。以峰28的血药浓度为基准1,其他成分与之作比,得到ALX降糖状态的原型药效成分和代谢药效成分间的最佳量组合关系如下:原型有效成分峰8:12:14:18:19:22:23:27:28:29=0.111:0.573:0.586:16.34:0.954:2.540:1.723:0.088:1:0.473,代谢有效成分峰 10:13:16:20:21:24=33.01:1.465:10.56:0.433:0.293:31.91。（2）筛选出ALX造高血糖模型下甜叶菊酚类有效部位糖耐量的药物体系:F1类成分（峰 8、12、13、14、20、21、28、29）、T1 类（峰 19）、F2 类成分（峰 10、16、18）、F3类成分（峰22、27）。这些药效成分的贡献度排序为:峰16>10>13>22>14>28>19>12>29>21>8>27>18>20;其中峰14（F1类,f1g）贡献度较大,且为原型成分,可作为ALX糖耐量状态的特性指标性成分。以峰28的血药浓度为基准1,其他成分与之作比,得到ALX降糖状态的原型药效成分和代谢药效成分间的最佳量组合关系如下:原型有效成分峰 8:12:14:18:19:22:27:28:29=0.174:0.547:0.728:1.419:0.803:0.567:0.077:1:0.399，代谢有效成分峰 10:13:16:20:21=15.39:3.519:3.463:0.308:0.215。（3）筛选出STZ造高血糖模型下甜叶菊酚类有效部位降糖的药物体系:F1类成分（峰8、12、13、14、15、20、21、28、29）、F2 类成分（峰 10、24）、F3 类成分（峰 22、23）、F4类成分（峰17、30、31）。这些药效成分的贡献度排序为:峰24>17>23>22>28>14>12>15>13>21>20>29>31>30>10>8;其中峰 23（F3 类，f3b）贡献度较大,且为原型成分,可作为STZ降糖状态的特性指标性成分。以峰28的血药浓度为基准1,其他成分与之作比,得到STZ降糖状态的原型药效成分和代谢药效成分间的最佳量组合关系如下:原型有效成分峰8:12:14:15:22:23:28:29=0.139:0.529:1.876:0.765:1.341:0.794:1:0.929,代谢有效成分峰 10:13:17:20:21:24:30:31=34.54:2.441:0.297:0.513:0.354:27.25:8.533:7.176。（4）筛选出STZ造高血糖模型下甜叶菊酚类有效部位糖耐量的药物体系:F1类成分（峰 12、13、14、15、20、21、28、29）、T1 类成分（峰 19）、F2 类成分（峰 10、18）、F3类成分（峰22）、F4类成分（峰30）。这些药效成分的贡献度排序为:峰28>29>30>13>12>19>20>18>14>22>15>10>21;其中峰28（F1 类,f1a）贡献度最大,且为原型成分,可作为STZ糖耐量状态的特性指标性成分。以峰28的血药浓度为基准1，其他成分与之作比,得到STZ降糖状态的原型药效成分和代谢药效成分间的最佳量组合关系如下:原型有效成分峰12:14:15:18:19:22:28:29=0.462:0.631:1.082:6.559:0.526:0.139:1:0.641,代谢有效成分峰 10:13:20:21:30=8.146:3.603:0.421:0.290:8.136。（5）筛选出的甜叶菊酚类有效部位降血糖的共有药物体系为:F1类成分（峰12、13、14、20、21、28、29）、F2类成分（峰10）、F3类成分（峰22）。其中F1类成分（峰12、14、28、29）和F3类成分（峰22）为原型有效成分,可作为甜叶菊降血糖的特性有效指标性成分,用于甜叶菊药材和酚类有效部位质量控制。通过指认,可知峰12为f1d、峰14为f1g、峰28为f1a、峰29为f1f、峰22可能为f3c。（6）根据PK-PD-DI关联分析,总结出药物体系的三大特性表征:自然性、协同性、亲和性。第五部分总结与讨论即第七章对各部分实验结果进行分析讨论,同时阐明了本论文的主要创新点:1对甜叶菊酚类有效部位进行了化学成分研究,分离鉴定出11个化合物,TYJ-10和TYJ-12为2个新化合物,并发现甜叶菊中新的一类组分-苯乙醇类成分。对51个特征吸收峰的化学类型进行了确认,指认了 16个化学成分,并推测出19个可能的结构。2首次建立了体内外同时测定f1a、f2a和f3a 3种不同化学类型降血糖类药成分含量的UPLC-PDA方法,并进行三类降血糖类药组分的含量考量,又基于原型入血的11个成分进行甜叶菊药材和酚类有效部位的关联分析。3首次对甜叶菊酚类有效部位在5种不同生理状态即正常组、ALX降糖组、ALX糖耐量组、STZ降糖组、STZ糖耐量组动物口服给药后的原型和代谢类药成分进行血清PK-DI研究,并进行PK-DI表征交汇关联分析,进而体现类药成分的自然性、协同性、亲和性。4首次对甜叶菊酚类有效部位在4种不同病理状态即ALX降糖组、ALX糖耐量组、STZ降糖组、STZ糖耐量组动物口服给药后的原型和代谢类药成分进行血清PD-DI研究,并进行PD-DI表征交汇关联分析,进而体现类药成分的协同性。5采用PK-PD-DI关联分析技术,首次对不同病理状态下甜叶菊酚类有效部位降血糖药物体系进行表征。筛选出原型有效成分,可作为甜叶菊药材和酚类有效部位质量控制的特性有效指标性成分。为将甜叶菊酚类有效部位开发成降血糖的五类新药提供药物化学依据。
朱华旭,潘林梅,张启春,唐于平,郭立玮[10]（2013）在《基于“方证相应”原理的中药生物药剂学PK/PD研究模式初探》文中研究指明依据"方证相应"科学原理,借鉴药物动力学、药效动力学结合模型（PK/PD结合模型）,针对"中药生物药剂学"研究的技术关键问题①中药复方的组方配伍均可明显影响中药化学成分在体内的药动学,并与疗效和毒副作用密切相关,如何通过生物药剂学的模式描述此类作用?②正常和病理状态下的药动学过程有所不同,生物药剂学所用动物模型如何体现"证"的特征?③方作用于证,使证递减与转化,在机体生理、病理指标与药物分布等时空变化呈现动态对应状态下,如何确认方的药效物质种类及其数量?提出以PK/PD为基本研究手段的中药生物药剂学研究模式:①以"效"为核心,同时辅以成分药动学,更好的体现中医药的整体性;②综合多种主要药效成分的药动学与药效学,构筑"整合药动学/药效学"评价体系;③采用数据挖掘技术,建立"时间-浓度-效应"三相同步表征的PK/PD数学函数,探讨"方证相应"有关"有是证即有是方,有证而为,无证而不为"机制的生物药剂学表达模式。
二、药物动力学与药效动力学结合模型的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、药物动力学与药效动力学结合模型的研究进展（论文提纲范文）
（1）芦丁在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠体内抗炎作用的PK-PD模型研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 炎症的研究进展 |
| 1.1 炎症的产生和危害 |
| 1.2 炎症的治疗现状 |
| 1.3 急性肺损伤引起的炎症研究进展 |
| 1.3.1 急性肺损伤的病因 |
| 1.3.2 急性肺损伤的发病机理 |
| 1.3.3 急性肺损伤的药物治疗 |
| 1.4 LPS诱导的主要炎症信号通路 |
| 2 芦丁的抗炎作用及机制研究进展 |
| 2.1 芦丁的抗炎作用研究进展 |
| 2.2 芦丁的抗炎作用机制研究进展 |
| 3 抗炎药物的药动-药效学(PK-PD)研究进展 |
| 4 本研究的目的与意义 |
| 试验一 芦丁在LPS诱导的ALI小鼠体内药效动力学研究 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.1.1 试验动物 |
| 1.1.2 试验主要药品与试剂 |
| 1.1.3 主要仪器及设备 |
| 1.1.4 常用溶液及其配制 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 试验动物与分组 |
| 1.2.2 小鼠急性肺损伤模型的建立 |
| 1.2.3 肺组织病理切片和H&E染色 |
| 1.2.4 肺湿重/干重(W/D)比值 |
| 1.2.5 LPS对小鼠肺组织匀浆上清液中NO的含量的影响 |
| 1.2.6 P-IκB、IκB、TLR4、TRAF6 蛋白表达水平的检测 |
| 1.2.7 数据的统计与分析 |
| 1.3 结果与分析 |
| 1.3.1 小鼠急性肺损伤模型建立的结果 |
| 1.3.2 肺病理切片观察结果 |
| 1.3.3 肺湿重/干重(W/D)结果 |
| 1.3.4 芦丁对LPS诱导的急性肺损伤小鼠肺匀浆液中NO含量的影响 |
| 1.3.5 芦丁对LPS诱导ALI小鼠中的TLR4-TRAF6-NF-κB信号通路中炎症相关蛋白表达水平的影响 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 试验二 芦丁在LPS诱导的ALI小鼠体内药代动力学研究 |
| 2.1 试验材料 |
| 2.1.1 试验动物 |
| 2.1.2 试验药品试剂及生产厂家 |
| 2.1.3 实验仪器设备及生产厂家 |
| 2.1.4 其他 |
| 2.2 试验方法 |
| 2.2.1 溶液的配制 |
| 2.2.2 分组与给药 |
| 2.2.3 样本的采集 |
| 2.2.4 血浆样品的前处理 |
| 2.2.5 血浆样品中芦丁的检测方法的建立 |
| 2.2.6 芦丁血药浓度数据的处理 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 药动学试验芦丁检测方法的建立 |
| 2.3.2 血药浓度及药动学参数计算结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 色谱条件的优化 |
| 2.4.2 小鼠血浆样品前处理方法的摸索 |
| 2.4.3 小鼠血浆样品采集时间点的确定 |
| 2.5 小结 |
| 试验三 芦丁在LPS诱导的ALI小鼠体内的PK-PD结合模型研究 |
| 3.1 试验材料 |
| 3.1.1 药效学试验参数 |
| 3.1.2 药动学试验参数 |
| 3.2 试验方法 |
| 3.2.1 选择药代动力学过程的驱动因素PK |
| 3.2.2 基于肺湿干重比的PK-PD结合模型研究 |
| 3.2.3 基于小鼠肺组织匀浆上清中NO含量的PK-PD结合模型研究 |
| 3.2.4 筛选药效动力学过程的PD |
| 3.2.5 连接PK和 PD的 PK-PD结合模型研究 |
| 3.3 试验结果 |
| 3.3.1 选择药代动力学过程的驱动因素PK |
| 3.3.2 基于肺湿干重比的PK-PD结合模型研究 |
| 3.3.3 基于小鼠肺组织匀浆上清中NO含量的PK-PD结合模型研究 |
| 3.3.4 筛选药效动力学过程的PD |
| 3.3.5 连接PK和 PD的 PK-PD结合模型研究 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的文章 |
（2）药物动力学和药效动力学在抗菌药物临床治疗和新药开发中的应用分析（论文提纲范文）
| 1 引言 |
| 2 抗菌药物药物动力学和药效动力学的基本概述 |
| 3 药物动力学和药效动力学的试验研究 |
| 3.1 药物动力学药效动力学的临床前实验 |
| 3.1.1 动物体内感染模型 |
| 3.1.2 体外动力学模型 |
| 3.2 临床试验 |
| 4 讨论与展望 |
（3）基于代谢组学的麝香保心丸中人参皂苷类成分PK-PD研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 一、中药复方药代动力学研究概况 |
| 二、中药复方药效动力学研究概况 |
| 三、中药复方的PK-PD研究概况 |
| 四、课题研究背景、思路与内容 |
| (一) 研究背景 |
| (二) 研究思路 |
| (三) 研究内容 |
| 五、创新点 |
| 第二章 麝香保心丸中人参皂苷类成分药代动力学研究 |
| 一、实验部分 |
| (一) 材料 |
| 1、药品 |
| 2、实验试剂 |
| 3、实验动物 |
| 4、仪器 |
| (二) 动物实验方案 |
| 1、大鼠心梗模型 |
| 2、给药方案 |
| 3、样品采集 |
| (三) 分析方法 |
| 1、色谱条件 |
| 2、质谱条件 |
| 3、麝香保心丸和人参提取物的含量测定 |
| 4、储备液和工作液的制备 |
| 5、血浆样品前处理 |
| 6、标准曲线血浆样品和质控样品的制备 |
| 7、方法学验证 |
| 二、实验结果及讨论 |
| (一) 药理学实验结果 |
| 1、心肌酶 |
| 2、梗死面积测定 |
| 3、病理组织切片 |
| (二) SBP中人参皂苷类成分的药代动力学研究结果及讨论 |
| 三、本章小结 |
| 第三章 基于代谢组学的SBP中人参皂苷类成分药效动力学研究 |
| 一、实验部分 |
| (一) 材料 |
| 1、药品 |
| 2、实验试剂 |
| 3、实验动物 |
| 4、仪器 |
| (二) 动物实验方案 |
| (三) 分析方法 |
| 1、色谱条件 |
| 2、质谱条件 |
| 3、样品制备 |
| 4、数据处理 |
| 5、方法学验证 |
| 二、实验结果及讨论 |
| (一) 各时间点MI生物标志物鉴定 |
| (二) MI生物标志物总结及其与心梗相关的意义 |
| (三) 已鉴定的生物标志物-时间关系 |
| (四) 各给药组治疗心梗的疗效评价 |
| 1、各给药组治疗心梗的整体疗效评价 |
| 2、各给药组对不同时间点生物标志物的调控作用 |
| 三、本章小结 |
| 第四章 麝香保心丸中人参皂苷类成分的PK-PD分析 |
| 一、数据处理 |
| (一) 疗效指数的建立 |
| (二) 合用指数的计算 |
| (三) 内源性生物标记物与中药成分的关联 |
| 二、各给药组的PK-PD分析 |
| (一) 分析物与生物标志物的关联性及各组调控分析 |
| (二) 各给药组PK-PD的整体比较 |
| (三) SBP中5种人参皂苷类化合物的PK-PD分析 |
| 三、本章小结 |
| 第五章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 学位期间已发表的论文 |
| 一、学位论文相关 |
| 二、参与项目 |
| 致谢 |
（4）补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠药动学和抗氧化动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献综述 |
| 一、补阳还五汤研究综述 |
| (一) 补阳还五汤抗脑缺血中风及其后遗症的作用机制研究进展 |
| (二) 补阳还五汤化学成分研究进展 |
| (三) 补阳还五汤药物代谢动力学研究进展 |
| (四) 补阳还五汤拆方研究进展 |
| (五) 小结 |
| 二、微透析技术研究综述 |
| (一) 微透析技术用于体内药动学研究进展 |
| (二) 微透析技术用于局部药动学研究进展 |
| (三) 微透析技术用于清醒状态下的药动学研究进展 |
| (四) 小结 |
| 三、中药药动学与抗氧化动力学结合研究综述 |
| (一) 中药单体药动学与抗氧化动力学结合研究进展 |
| (二) 中药复方药动学与抗氧化动力学结合研究进展 |
| (三) 小结 |
| 四、课题特色与创新点 |
| 五、技术路线图 |
| 第二章 补阳还五汤的制备与含量测定 |
| 一、仪器与材料 |
| (一) 仪器 |
| (二) 试剂 |
| (三) 药材 |
| 二、方法与结果 |
| (一) 实验用补阳还五汤益气组注射液中芒柄花素的含量测定 |
| (二) 实验用补阳还五汤活血组注射液中芍药苷的含量测定 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第三章 血液和脑局部在体微透析分析方法的建立 |
| 一、仪器与材料 |
| (一) 仪器 |
| (二) 试剂 |
| (三) 实验动物 |
| 二、方法与结果 |
| (一) 微透析液中芒柄花素、芍药苷含量测定方法的建立 |
| (二) 微透析实验 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第四章 补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠血液及脑局部的药动学研究 |
| 一、仪器与材料 |
| (一) 仪器 |
| (二) 试剂 |
| (三) 药材 |
| (四) 实验动物 |
| (五) 溶液的配制 |
| 二、方法与结果 |
| (一) 建立UPLC-MS/MS同时测定透析液中芒柄花素、芍药苷的含量 |
| (二) 微透析进行补阳还五汤在MCAO大鼠血液及脑局部药动学研究 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 第五章 补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠体内抗氧化动力学研究 |
| 一、仪器与材料 |
| (一) 仪器 |
| (二) 试剂 |
| (三) 药材 |
| (四) 实验动物 |
| (五) 实验用补阳还五汤注射液的制备 |
| 二、方法与结果 |
| (一) 补阳还五汤在MCAO大鼠体内抗氧化动力学研究 |
| 三、讨论 |
| 四、小结 |
| 结语 |
| 一、本文研究得出的结论 |
| 二、本文的不足与后续研究建议 |
| 参考文献 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附件 |
（5）基于整合药动学/药效学方法研究大黄附子配伍治疗阳虚便秘的增效减毒作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 实验研究 |
| 1 大黄及大黄附子配伍药对体内药物分析方法的建立 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 专属性考察 |
| 1.3.2 标准曲线和最低定量限考察 |
| 1.3.3 日内、日间精密度考察 |
| 1.3.4 准确度考察 |
| 1.3.5 提取回收率 |
| 1.3.6 稳定性 |
| 2 大黄不同剂量在正常和便秘模型大鼠体内的PK和PD研究 |
| 2.1 大黄不同剂量在正常和便秘模型大鼠体内的药动力学研究 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验方法 |
| 2.1.3 实验结果 |
| 2.1.3.1 大黄含药血浆的色谱图建立 |
| 2.1.3.2 大黄不同剂量灌胃正常和阳虚便秘模型大鼠体内药动学研究 |
| 2.1.3.3 数据分析 |
| 2.2 大黄煎液以及含药血浆对正常大鼠的离体实验研究 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.2.3 实验结果 |
| 2.2.3.1 原形药物对正常和模型大鼠离体结肠张力的影响研究 |
| 2.2.3.2 含药血浆对正常大鼠离体结肠张力的影响研究 |
| 2.2.3.3 数据分析 |
| 2.3 大黄不同剂量在正常和便秘模型大鼠体内的药效学研究 |
| 2.3.1 实验材料 |
| 2.3.2 实验方法 |
| 2.3.3 实验结果 |
| 2.3.3.1 大黄单用对正常大鼠血浆中药效学指标含量测定 |
| 2.3.3.2 大黄单用对模型大鼠血浆中药效学指标含量测定 |
| 2.3.3.3 数据分析 |
| 3 大黄附子药对配伍不同剂量在正常和便秘模型大鼠体内的PK和PD研究 |
| 3.1 大黄附子配伍不同剂量在正常和便秘模型大鼠体内的药动力学研究 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验方法 |
| 3.1.3 实验结果 |
| 3.1.3.1 大黄含药血浆的色谱图建立 |
| 3.1.3.2 大黄附子配伍灌胃正常和阳虚便秘模型大鼠PK研究 |
| 3.1.3.3 数据分析 |
| 3.2 大黄附子配伍煎液以及含药血浆对正常大鼠的离体实验研究 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.2.3 实验结果 |
| 3.2.3.1 大黄附子配伍煎液对正常和模型大鼠离体结肠张力的影响研究 |
| 3.2.3.2 含药血浆对正常大鼠离体结肠张力的影响研究 |
| 3.2.3.3 数据分析 |
| 3.3 大黄附子配伍不同剂量在正常和便秘模型大鼠体内的药效学研究 |
| 3.3.1 实验材料 |
| 3.3.2 实验方法 |
| 3.3.3 实验结果 |
| 3.3.3.1 大黄附子配伍对正常大鼠血浆中药效学指标含量测 |
| 3.3.3.2 大黄附子配伍对阳虚便秘血浆中药效学指标含量测 |
| 3.3.3.3 数据分析 |
| 4 大黄以及大黄附子配伍治疗阳虚便秘的整合PK/PD模型分析 |
| 4.1 大黄蒽醌在体内的整合药动学研究 |
| 4.1.1 成分的相关性检测 |
| 4.1.2 数据的降维和特征向量标准化 |
| 4.1.3 大黄单用以及配伍不同剂量灌胃正常和阳虚便秘模型大鼠体内的整合PK分析 |
| 4.2 大黄蒽醌在体内的整合药效学研究 |
| 4.2.1 成分的相关性检测 |
| 4.2.2 数据的降维和特征向量标准化 |
| 4.3 大黄单用以及配伍在阳虚便秘模型大鼠的PK-PD结合模型研究 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 创新点 |
| 问题与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅰ |
| 综述一 大黄附子配伍研究进展与应用 |
| 参考文献 |
| 综述二 PK/PD结合模型在中药不同层次的研究现状 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅱ 在读期间的科研成果 |
（6）中药药物动力学研究思路与方法及其在兽医研究领域中的应用（论文提纲范文）
| 1 中药药物动力学的研究概况 |
| 2 中药药物动力学的研究思路 |
| 2.1 证治药动学 |
| 2.2 血清药理学 |
| 2.3 中药胃肠道药动学 |
| 2.4 中药指纹图谱药物动力学 |
| 2.5 药物动力学与药效动力学 (PK-PD) |
| 2.6 群体药物动力学 |
| 2.7 微渗析在体取样技术 |
| 3 中药药物动力学的研究方法 |
| 3.1 体内血药浓度测定法 |
| 3.2 生物效应法 |
| 4 中药药物动力学在兽医研究领域中的应用 |
（7）丹红注射液主要有效成分配伍的药动学与药效学研究（论文提纲范文）
| 主要缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 大鼠局灶性脑缺血再灌注模型的制备及评价 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 神经功能评分结果 |
| (二) 脑梗死情况 |
| (三) 脑组织病理情况 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 脑缺血再灌注模型的制作 |
| (二) 脑缺血再灌注模型的评价 |
| 四、小结 |
| 第二部分 HPLC-DAD同时测定丹红注射液中主要有效成分在大鼠血浆中的含量 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 专属性考察结果 |
| (二) 线性关系考察结果 |
| (三) 方法回收率试验结果 |
| (四) 精密度试验结果 |
| (五) 稳定性试验结果 |
| (六) 样品测定结果 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 检测成分及波长的选择 |
| (二) 处理方法的选择 |
| 四、小结 |
| 第三部分 丹红注射液主要有效成分正交配伍的药代动力学研究 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 不同组方中丹参素在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (二) 不同组方中原儿茶酸在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (三) 不同组方中香草酸在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (四) 不同组方中丹酚酸B在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (五) 不同组方中HYSA在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (六) 总量统计矩法评价各有效成分正交配伍的药代动力学特征 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 中药复方药代动力学 |
| (二) 非房室模型分析 |
| (三) 总量统计矩法 |
| 四、小结 |
| 第四部分 丹红注射液主要有效成分抗炎作用的PK-PD模型研究 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 给药后不同时间各成分血药浓度的变化 |
| (二) 给药后不同时间血浆中TNF-α含量的变化 |
| (三) 给药后不同时间血浆中IL-1β含量的变化 |
| (四) 浓度-时间-效应关系图 |
| (五) 效应-浓度关系图 |
| (六) PK-PD结合模型的研究 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 给药 |
| (二) 采样 |
| (三) 药效学指标的选择 |
| (四) 酶联免疫吸附试验 |
| (五) PK-PD模型房室模型的选择 |
| (六) PK-PD结合模型的研究 |
| 四、小结 |
| 结论 |
| 本研究特色与主要创新点 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附：文献综述 |
| 参考文献 |
（8）隐丹参酮皮肤角质类脂体给药系统的设计与评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1. 皮肤角质类脂体 |
| 1.1 皮肤局部给药系统 |
| 1.2 神经酰胺 |
| 1.3 皮肤角质类脂体的优势 |
| 2. 隐丹参酮 |
| 2.1 隐丹参酮的理化性质 |
| 2.2 隐丹参酮的药理作用 |
| 2.3 隐丹参酮与痤疮 |
| 3. 研究目的及意义 |
| 3.1 研究目的 |
| 3.2 研究意义 |
| 4. 本课题拟进行的研究内容 |
| 第二章 隐丹参酮皮肤角质类脂体的处方前研究及不同含量测定方法的建立 |
| 第一节 隐丹参酮不同含量测定方法的建立 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 药品 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 隐丹参酮含量测定方法的建立 |
| 3. 隐丹参酮皮肤角质类脂体含量测定方法的建立 |
| 4. 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶含量测定方法的建立 |
| 5. 讨论 |
| 第二节 隐丹参酮在不同溶剂中的溶解度测定 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 药品 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 方法与结果 |
| 2.1 不同pH值的磷酸盐缓冲溶液及不同生理盐水溶液的配制 |
| 2.2 隐丹参酮溶解度的测定 |
| 3. 讨论 |
| 第三节 隐丹参酮油水分配系数的测定 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 药品 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 方法与结果 |
| 3. 讨论 |
| 第三章 隐丹参酮皮肤角质类脂体的制备工艺研究 |
| 第一节 隐丹参酮皮肤角质类脂体的制备工艺优选 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 药品 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 CTS-CS的制备 |
| 2.2 CTS-CS制备工艺的实验设计 |
| 2.3 模型拟合与统计分析 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 CTS-CS制备工艺优选 |
| 3.2 A、B、C三个因素对效应值影响的分析 |
| 3.3 最优工艺的确定 |
| 3.4 CTS-CS的形态学观察 |
| 4.讨论 |
| 第二节 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的制备 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 药品 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2. 方法和结果 |
| 2.1 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶和隐丹参酮普通凝胶的制备 |
| 2.2 两种凝胶样品中隐丹参酮的含量测定 |
| 2.3 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的性状 |
| 3. 讨论 |
| 第四章 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶体外释药行为研究 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 试剂 |
| 1.4 仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 体外透皮试验 |
| 2.2 体外释药动力学研究 |
| 2.3 皮肤滞留量实验 |
| 2.4 统计分析 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 透皮实验 |
| 3.2 皮肤滞留量 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 体外透皮实验研究的必要性 |
| 4.2 离体皮肤的选择 |
| 4.3 接收液的选择 |
| 第五章 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的药动学研究 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 试剂 |
| 1.4 仪器 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 微透析探针的回收率测定 |
| 2.2 皮肤微透析实验 |
| 2.3 统计分析 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 微透析探针回收率实验 |
| 3.2 药动学实验 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 微透析采样技术 |
| 4.2 回收率的测定 |
| 4.3 局部药动学分析 |
| 4.4 整体药动学分析 |
| 4.5 探针植入位置的影响 |
| 4.6 灌流介质的影响 |
| 4.7 灌流速度及其他影响 |
| 第六章 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的药效学研究 |
| 第一节 痤疮模型的建立及给药 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 试剂 |
| 1.4 仪器 |
| 1.5 溶液的配制 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 动物分组 |
| 2.2 痤疮模型的建立及给药 |
| 2.3 取材及保存 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 讨论 |
| 第二节 药效学指标检测 |
| 1. 皮肤HE染色病理切片观察药物对皮肤组织学结构的影响 |
| 1.1 仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 2. 免疫组化法检测大鼠背部皮肤中IL-1α、IL-8、SP、AR的表达 |
| 2.1 仪器 |
| 2.2 试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 切片观察及结果判定 |
| 2.5 统计分析 |
| 3. Western Blot检测大鼠背部皮肤中IL-1α、IL-8、SP、AR的表达 |
| 3.1 仪器及耗材 |
| 3.2 试剂 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.4 统计分析 |
| 4. 实验结果 |
| 4.1 大鼠背部皮肤HE染色病理切片结果 |
| 4.2 大鼠背部皮肤免疫组化法结果 |
| 4.3 大鼠背部皮肤Western Blot检测结果 |
| 5. 讨论 |
| 第七章 隐丹参酮皮肤角质类脂体凝胶的局部药代动力学和局部药效动力学结合研究 |
| 1. 仪器与材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 仪器 |
| 1.4 试剂 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 皮肤微透析采集局部药效动力学样本 |
| 2.2 液相芯片(Luminex)检测局部药效动力学样本中的IL-1α、AR指标 |
| 2.3 局部PK-PD模型的拟合及数据分析 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 液相芯片检测局部药效动力学指标 |
| 3.2 局部药代动力学数据 |
| 3.3 PK-PD结合模型 |
| 4. 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 附录: 缩略语和中英文对照表 |
| 攻读硕士学位期间成果 |
| 致谢 |
（9）基于降血糖的甜叶菊药物体系表征研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 文献综述 |
| 综述一 甜叶菊化学成分和药理研究进展 |
| 综述二 植物中常见咖啡酰奎宁酸类化合物研究进展 |
| 综述三 PK-PD联用技术在中药研究中的应用 |
| 前言 |
| 第一章 甜叶菊酚类有效部位的制备及化学成分研究 |
| 第一节 甜叶菊酚类有效部位的制备 |
| 第二节 甜叶菊酚类有效部位样品含量测定 |
| 第三节 甜叶菊酚类有效部位化学成分分离 |
| 第四节 甜叶菊酚类有效部位化学成分结构鉴定 |
| 第五节 ESI-MSN技术对甜叶菊酚类有效部位化学成分结构推测 |
| 第六节 小结与讨论 |
| 第二章 甜叶菊酚类有效部位体内外化学表征 |
| 第一节 甜叶菊酚类有效部位化学预试验 |
| 第二节 甜叶菊酚类有效部位HPLC-PDA特征图谱表征 |
| 第三节 甜叶菊酚类有效部位HPLC-PDA-MS特征图谱表征 |
| 第四节 甜叶菊酚类有效部位体内UPLC-PDA特征图谱表征 |
| 第五节 小结与讨论 |
| 第三章 基于降血糖类药成分的甜叶菊类药体内外含量考量 |
| 第一节 甜叶菊药材中降血糖类药成分含量考量 |
| 第二节 大鼠血清中甜叶菊主要降血糖类药成分含量考量 |
| 第三节 小结与讨论 |
| 第四章 不同状态下甜叶菊酚类有效部位PK-DI表征研究 |
| 第一节 正常状态下甜叶菊酚类有效部位PK-DI表征 |
| 第二节 ALX造高血糖状态下(降糖指标)甜叶菊酚类有效部位PK-DI表征 |
| 第三节 ALX造高血糖状态下(糖耐量指标)甜叶菊酚类有效部位PK-DI表征 |
| 第四节 STZ造高血糖状态下(降糖指标)甜叶菊酚类有效部位PK-DI表征 |
| 第五节 STZ造高血糖状态下(糖耐量指标)甜叶菊酚类有效部位PK-DI表征 |
| 第六节 不同状态下甜叶菊酚类有效部位PK-DI表征交汇关联分析 |
| 第七节 小结与讨论 |
| 第五章 不同状态下甜叶菊酚类有效部位PD-DI表征研究 |
| 第一节 ALX造高血糖模型下(降糖指标)甜叶菊酚类有效部位PD-DI表征 |
| 第二节 ALX造高血糖模型下(糖耐量指标)甜叶菊酚类有效部位PD-DI表征 |
| 第三节 STZ造高血糖模型下(降糖指标)甜叶菊酚类有效部位PD-DI表征 |
| 第四节 STZ造高血糖模型下(糖耐量指标)甜叶菊酚类有效部位PD-DI表征 |
| 第五节 不同状态下甜叶菊酚类有效部位PD-DI表征交汇关联分析 |
| 第六节 小结与讨论 |
| 第六章 不同状态下甜叶菊酚类有效部位PK-PD-DI表征关联研究 |
| 第一节 ALX造高血糖模型下(降糖指标)甜叶菊酚类有效部位PK-PD-DI关联分析 |
| 第二节 ALX造高血糖模型下(糖耐量指标)甜叶菊酚类有效部位PK-PD-DI关联分析 |
| 第三节 STZ造高血糖模型下(降糖指标)甜叶菊酚类有效部位PK-PD-DI关联分析 |
| 第四节 STZ造高血糖模型下(糖耐量指标)甜叶菊酚类有效部位PK-PD-DI关联分析 |
| 第五节 不同状态下甜叶菊酚类有效部位PK-PD-DI交汇关联分析 |
| 第六节 小结与讨论 |
| 第七章 总结与讨论 |
| 第一节 结果与讨论 |
| 第二节 主要创新点 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附录 |
| 附录Ⅰ 正常状态下基于特征性类药成分表达的相关有效组分相对血药浓度的PK研究 |
| 附录Ⅱ ALX造高血糖状态下(降糖指标)基于特征性类药成分表达的相关有效组分相对血药浓度的PK研究 |
| 附录Ⅲ ALX造高血糖状态下(糖耐量指标)基于特征性类药成分表达的相关有效组分相对血药浓度的PK研究 |
| 附录Ⅳ STZ造高血糖状态下(降糖指标)基于特征性类药成分表达的相关有效组分相对血药浓度的PK研究 |
| 附录Ⅴ STZ造高血糖状态下(糖耐量指标)基于特征性类药成分表达的相关有效组分相对血药浓度的PK研究 |
| 附图 |
（10）基于“方证相应”原理的中药生物药剂学PK/PD研究模式初探（论文提纲范文）
| 1 中药生物药剂学的基本特征与PK/PD结合模型 |
| 1.1 “方证相应”原理赋予中药生物药剂学的基本特征 |
| 1.2 PK/PD及其基本思想 |
| 1.3 PK/PD模式引入中医药研究领域的主要问题 |
| 2 中药生物药剂学研究的新思维 |
| 3 以黄连解毒汤为模型药物的PK/PD研究模式概述 |
| 3.1 研究目标 |
| 3.2 研究内容 |
| 3.3 研究方法与结果 |
| 3.4 研究结论 |
| 4 前景与展望 |
四、药物动力学与药效动力学结合模型的研究进展（论文参考文献）
- [1]芦丁在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠体内抗炎作用的PK-PD模型研究[D]. 刘欣. 沈阳农业大学, 2020(04)
- [2]药物动力学和药效动力学在抗菌药物临床治疗和新药开发中的应用分析[J]. 胡吉号. 临床医药文献电子杂志, 2018(85)
- [3]基于代谢组学的麝香保心丸中人参皂苷类成分PK-PD研究[D]. 刘群. 第二军医大学, 2017(01)
- [4]补阳还五汤在脑缺血损伤大鼠药动学和抗氧化动力学研究[D]. 余健烨. 广州中医药大学, 2017(05)
- [5]基于整合药动学/药效学方法研究大黄附子配伍治疗阳虚便秘的增效减毒作用[D]. 龚小红. 成都中医药大学, 2017(12)
- [6]中药药物动力学研究思路与方法及其在兽医研究领域中的应用[J]. 范博文,邓磊,刘俊,夏冬梅,陈培源,朱海燕,陈义杰,吴正荣. 养殖与饲料, 2015(06)
- [7]丹红注射液主要有效成分配伍的药动学与药效学研究[D]. 艾进超. 浙江中医药大学, 2015(01)
- [8]隐丹参酮皮肤角质类脂体给药系统的设计与评价[D]. 左婷. 南方医科大学, 2015(01)
- [9]基于降血糖的甜叶菊药物体系表征研究[D]. 朱乃亮. 北京中医药大学, 2014(04)
- [10]基于“方证相应”原理的中药生物药剂学PK/PD研究模式初探[J]. 朱华旭,潘林梅,张启春,唐于平,郭立玮. 中国中药杂志, 2013(12)